尽管表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂厄洛替尼最初对具有EGFR激活突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者有效，但大多数随后会产生获得性耐药性。一种公认的耐药机制是通过肝细胞生长因子 (HGF)-MET 通路激活旁路信号而产生的。卡玛替尼（INC280）是 MET 的小分子激酶抑制剂。我们试图证明卡玛替尼对选定 NSCLC 细胞系的活性，无论是作为单一药物还是与厄洛替尼联合使用外源性 HGF 来模拟 MET 上调。
方法
四种 NSCLC 细胞系（HCC827、PC9、H1666 和 H358）用单一药物卡玛替尼或与含或不含 HGF 的厄洛替尼联合治疗。药物治疗的活性通过细胞活力测定来测量。免疫印迹用于监测 EGFR/pEGFR、MET/pMET、GAB1/pGAB1、AKT/pAKT 和 ERK/pERK 的表达以及 H1666、HCC827 和 PC9 中的细胞凋亡标志物（PARP 和 capase-3 裂解）。
结果
作为单一药剂，卡玛替尼（INC280）显示出最小的细胞毒性，尽管在低至 10 nM 的浓度下可有效抑制 MET 激酶活性。添加 HGF 可防止厄洛替尼诱导的细胞死亡。将卡玛替尼（INC280）添加到 HGF 介导的厄洛替尼耐药模型中，恢复了所有测试细胞系的厄洛替尼敏感性，这与 PARP 和 caspase-3 的切割有关。在这些模型中，卡玛替尼处理足以在存在 HGF 的情况下恢复厄洛替尼诱导的 MET、GAB1、AKT和ERK抑制。
结论
尽管单独使用 MET 抑制剂卡玛替尼（INC280）对细胞生长没有明显影响，但它能够恢复对厄洛替尼的敏感性并促进 HGF 对厄洛替尼产生耐药性的 NSCLC 模型的细胞凋亡。这些数据为厄洛替尼加卡玛替尼在EGFR突变 NSCLC中正在进行的 1 期临床试验提供了临床前依据。
卡玛替尼（INC280）是一种新型口服生物可利用的 MET 激酶活性小分子抑制剂。卡玛替尼具有很强的选择性，已被证明可以在体外和体内模型中阻断 MET 依赖性肿瘤的生长和迁移。在这里，我们研究了卡玛替尼作为单一药物以及与厄洛替尼联合使用对选定 NSCLC 细胞系中 HGF 介导的厄洛替尼耐药性的影响。
MET 激活促进 EGFR TKI 耐药，其特征是 MET 拷贝数异常或 HGF 产生升高，已得到充分证明。HGF 表达已被证明可介导 NSCLC 细胞对可逆和不可逆 EGFR TKI 以及单克隆抗体西妥昔单抗的耐药性。在这里，我们表明使用口服生物可利用的 MET 抑制剂卡玛替尼抑制 MET 信号，可以在我们的获得性耐药模型中恢复对厄洛替尼的敏感性。重要的是，我们利用 HGF 刺激来模拟 MET 介导的厄洛替尼获得性耐药性。这些结果与之前关于 HGF-MET 轴在介导 NSCLC 厄洛替尼耐药性中的作用的报道一致。
总之，在适当的临床背景下，使用卡玛替尼（INC280）的 MET 定向疗法可以克服由 HGF-MET 信号传导激活介导的厄洛替尼耐药性。
更多关于卡马替尼的信息可扫描下方二维码咨询：
