在 3–5% 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中发现间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排基因。已经开发出几种 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (ALK-TKI)，它们改善了晚期 ALK 重排肺癌患者的临床结果。劳拉替尼Lorlatinib 是第三代 ALK 抑制剂，已被发现在生化和细胞测定中比第二代抑制剂更有效。一项针对未经治疗的 ALK 重排 NSCLC 的 3 期试验（CROWN 研究）表明，劳拉替尼的疗效优于克唑替尼（第一代 ALK-TKI）。由于其有效性和安全性，劳拉替尼Lorlatinib已在一些国家被批准为未经治疗的 ALK 阳性患者的标准一线治疗选择。众所周知，劳拉替尼涵盖最广泛的单一 ALK 耐药突变并且已证明对先前 ALK-TKI治疗（包括第一代和第二代 ALK-TKI）具有获得性耐药性的患者具有有效的抗肿瘤活性。然而，几乎所有的肿瘤复发病例都被认为是由于在不同持续时间的治疗干预后获得了对劳拉替尼的耐药性。
间变性淋巴瘤激酶 (ALK)-酪氨酸激酶抑制剂很少能在晚期 ALK 重排非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中引起完全缓解，因为一小部分肿瘤细胞由于适应性耐药而存活下来。因此，我们专注于劳拉替尼Lorlatinib适应性耐药的潜在机制以及克服这些耐药性所需的治疗策略。我们发现表皮生长因子受体 (EGFR) 信号通路参与了 ALK 重排 NSCLC 对劳拉替尼的适应性耐药，其激活是由肝素结合的 EGF 样生长因子产生通过 c-Jun 激活诱导的。EGFR 抑制通过抑制 Bcl-xL 增强 ALK 抑制诱导的细胞凋亡，从而阻止 ALK 重排的肺癌细胞增殖。异种移植模型表明，EGFR 抑制剂和劳拉替尼的组合在这些治疗停止后显着抑制了肿瘤的再生。
尽管性能卓越，但由于存在残留疾病，分子靶向单一药物的作用是短暂的。此外，分子靶向药物干预后存活的肿瘤细胞的命运仍然未知。在这项研究中，我们揭示了在 ALK 重排肺癌中对第三代 ALK-TKI 劳拉替尼Lorlatinib产生适应性耐药的新机制。据我们所知，这是第一项证明劳拉替尼适应性耐药机制的研究，涉及 ALK 重排 NSCLC 细胞系的 HB-EGF/EGFR 轴，并确定联合治疗对EGFR 和 ALK 旨在根除 ALK 重排肺癌的肿瘤。
我们对临床标本的观察表明，总 EGFR 和磷酸化 EGFR 表达与初治 ALK 重排 NSCLC 患者的不良预后相关，表明这些患者需要一种新的治疗策略。当暴露于 ALK-TKI 时，一小部分细胞存活并扩增，导致获得性耐药和肿瘤异质性，最终促进肿瘤复发。ALK 重排 NSCLC 中循环肿瘤细胞的突变谱显示进行性肿瘤内异质性以及在 ALK-TKI 获得性耐药中 ALK 非依赖性通路突变的伴随共现；因此，肿瘤异质性的进展使得克服 ALK 重排 NSCLC 肿瘤的耐药性变得困难。因此，使用早期治疗干预克服适应性耐药可能会改善 ALK 重排 NSCLC 患者的临床结果。
在这项研究中，基于细胞的测定表明，劳拉替尼Lorlatinib与在初始阶段启动的 EGFR 阻断相结合，对 ALK 重排的 NSCLC 细胞产生显着的抑制作用。此外，CDX 模型表明，厄洛替尼和劳拉替尼的组合可防止 ALK 重排 NSCLC 肿瘤的再生长，并在治疗停止后出现快速和缓慢复发。因此，EGFR 激活保留了 ALK-TKI 处理的细胞在体内的活力，而 EGFR 抑制通过预防复发改善了 ALK 重排 NSCLC 肿瘤对劳拉替尼治疗的反应。我们还检查了 EGFR 信号在对劳拉替尼的内在和获得性耐药中的作用。报告显示，对于 ALK 重排 NSCLC，EGFR 信号激活诱导了对 ALK-TKI（包括劳拉替尼）的获得性耐药。然而，我们的观察表明，与劳拉替尼耐药的初始阶段相比，EGFR 抑制对细胞活力的额外影响在劳拉替尼获得性耐药阶段受到限制，这表明在获得性耐药阶段进行性肿瘤内异质性。这些结果表明，在 ALK 重排 NSCLC 细胞生长过程中，劳拉替尼和厄洛替尼联合治疗在初始阶段的干预可能比在劳拉替尼获得性耐药阶段更有效。
总之，劳拉替尼Lorlatinib在 ALK 重排 NSCLC 中诱导适应性耐药的潜在机制依赖于通过内源性 HB-EGF 刺激激活 EGFR 信号，其反馈回路由 JNK/c-Jun 轴诱导。重要的是，劳拉替尼和厄洛替尼的组合通过抑制 Bcl-xL 增强细胞凋亡诱导，从而有效抑制 ALK 重排肺癌细胞的适应性存活。这些结果表明，劳拉替尼和厄洛替尼的组合有可能改善 ALK 重排肺癌的预后。这种联合疗法的安全性和有效性将在未来未经治疗的 ALK 重排肺癌的临床环境中得到验证。更多关于劳拉替尼的信息可扫描下方二维码咨询：
