卡马替尼 (INC280) 是一种高度特异性、强效和选择性的 MET 抑制剂，适用于包括 NSCLC 在内的一系列肿瘤类型的生化（IC50，0.13 nM）和细胞检测，这也会导致MET依赖性（扩增/自分泌）肿瘤模型的消退在动物中以可耐受的剂量使用。在大量生化和结合测定中，卡马替尼已被证明对 MET 激酶相对于其他激酶具有高选择性（在 57 种人类激酶中选择性为 10000 倍）。因此，在MET依赖性实体瘤患者中进行了卡马替尼的 I 期全球剂量递增研究。最初选择 600 mg bid 的胶囊制剂作为 RP2D。随后开发了一种片剂配方以提高患者的依从性，因为这允许更高的剂量强度，因此与胶囊相比片剂更少。根据生物利用度研究的结果，相应地修改了方案以添加片剂配方。因此，在全球研究中，片剂配方中卡马替尼的 RP2D 规定为 400 mg 片剂 bid。
一项在日本晚期实体瘤患者（未根据其MET状态选择）中进行的开放标签、多中心、剂量递增的 I 期研究。主要目的是确定最大耐受剂量 (MTD) 和最高研究剂量是否安全。次要目标包括安全性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。
在 44 名确诊晚期实体瘤的日本成年患者中，29 名接受了卡马替尼胶囊（剂量范围从 100 mg 每天一次 [qd] 到 600 mg 每天两次 [bid]）和 15 名接受片剂（200 mg bid 和400 毫克出价）。DLT发生在两名患者中：2 级自杀意念（600 mg bid 胶囊）和 3 级抑郁症（400 mg bid 片剂）。最大传输距离没有达到。作为片剂确定为安全的最高研究剂量为 400 mg bid，而对于胶囊剂尚未确定。怀疑与药物相关的最常见不良事件是血肌酐升高、恶心、食欲下降、呕吐和腹泻。在使用胶囊通过 qd 或 bid 方案每天重复给药直至第 15 天后，达到最大血浆药物浓度 (Tmax) 的中位时间为 1.0-4.0 小时；使用片剂给药后吸收更快，第 1 天和第 15 天的中位Tmax均为 1.0小时。8 名患者的最佳总体反应为稳定疾病。这些数据支持卡马替尼 (INC280) 的进一步临床开发。
MET基因扩增通常发生在大约 3%-5% 的新诊断 NSCLC 患者中，并且与 EGFR TKI 的获得性耐药有关，据报道在 5%-22% 的 EGFR 抑制剂耐药病例中, 无论是否存在EGFR T790M突变。MET过表达和/或升高的 HGF 水平已在多种肿瘤类型中得到描述，包括肺癌、乳腺癌、结肠癌和胃癌。据报道，MET 蛋白在20%‐37% 的肿瘤组织中过表达，通常是通过转录上调，而剪接位点的MET基因突变导致外显子 14 跳跃。据报道，在 2%‐ 4% 的 NSCLC 腺癌和 1%‐2% 的其他 NSCLC 亚群。此外，MET已经在原发性肿瘤以及其他癌症的转移性病变中发现了突变，包括头颈癌、肾癌、肝癌和卵巢癌。
这项 I 期剂量递增研究是在日本晚期实体瘤患者中进行的，这些患者尽管接受了标准治疗，但仍有进展，或者没有有效的治疗方法。扩展并未启动，因为已从卡马替尼 (INC280) 的其他临床研究中获得了进一步开发的足够数据。
在两名患者中观察到剂量限制性毒性（5.1%；600 mg bid 胶囊组的 2 级自杀意念和 400 mg bid 片剂组的 3 级抑郁症），这两个事件被怀疑与研究药物相关，提示永久性停止研究治疗。然而，自杀意念事件在 1 天后得到解决。本研究未确定卡马替尼的 MTD；然而，卡马替尼片剂制剂的最高研究剂量被确定为安全的单一药物为 400 mg bid。
总之，卡马替尼 (INC280) 以 400 mg bid 的片剂剂量口服给药耐受性良好，具有与非日本人群相似的可控安全性。未达到 MTD，确定安全的最高研究剂量为 400 mg bid（片剂）。当卡马替尼以 400 mg bid（片剂）的剂量给药时，日本患者的 PK 暴露与在非日本患者中观察到的相似。在这项剂量递增研究中观察到适度的抗肿瘤活性，研究对象为未按MET肿瘤状态选择的患有经过大量预处理的晚期实体瘤的日本患者。这些数据支持卡马替尼的进一步临床开发。
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