间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因重排的发现导致非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗策略有了显着改善。几种 ALK 抑制剂在ALK重排 NSCLC患者中显示出高反应率 (60%–90%) 和延长的总生存期。另一方面，多项研究分析了ALK 抑制剂的耐药机制，例如ALK的二次突变以及ALK独特转移器官的临床表现重排肺癌也有报道。我们描述了一例ALK重排 NSCLC病例，该病例在使用两种 ALK 抑制剂（克唑替尼和艾乐替尼）治疗期间发生了子宫转移。子宫转移的诊断通过免疫组织学分析和ALK融合基因状态的测定得到证实，该基因具有二次突变，1151Tins，赋予对克唑替尼和艾乐替尼的耐药性。新的 ALK 抑制剂劳拉替尼/洛拉替尼可用于控制转移性疾病。我们报告了 NSCLC 子宫转移和继发性ALK突变的临床过程和回顾。
案例展示
一名 54 岁的女性大约 10 年前被转诊到我们医院，被诊断为 IVA 期 NSCLC [腺癌，T2bN3M1a（右胸膜，左肺），表皮生长因子受体 (EGFR)-野生型]。七年前，因接受顺铂加培美曲塞、多西紫杉醇、长春瑞滨等细胞毒性化疗后疾病进展，再次行支气管镜活检。免疫组织化学分析 ALK 阳性，荧光原位杂交检测 ALK融合。因此，该患者先接受克唑替尼治疗，然后接受艾乐替尼治疗。部分反应维持了大约 3 年，但她主诉下腹痛。腹部计算机断层扫描 (CT) 显示子宫内有肿块和双侧肾积水。子宫肿瘤因双侧输尿管梗阻引起肾后急性肾功能衰竭。同时可见左侧颈部可触及淋巴结肿大，胸部CT也显示原发灶和转移灶进展。植入了输尿管支架，解除了阻塞并解决了肾功能衰竭。进行了宫颈淋巴结活检和子宫内膜刮除术。组织学检查结果证实两个标本都是ALK重排 NSCLC 的转移。此外，基因分析显示两个标本中均存在1151Tins，这被认为是克唑替尼和艾乐替尼耐药突变。她接受了色瑞替尼治疗。然而，3 个月的色瑞替尼治疗未能控制子宫和肺部肿瘤的疾病，下腹痛恶化。随后，治疗转为劳拉替尼/洛拉替尼，因为它在日本可用于临床。她出现了高脂血症作为一种不良事件，但观察到子宫和肺转移病灶的肿瘤缩小并且她已经接受了至少 1 年的治疗，没有复发。使用 LBx 探针 ALK通过数字 PCR 分析ALK抗性突变，涵盖ALK突变 1151Tins、L1152R、C1156Y、I1171T、F1174L、V1180 L、L1196M、G1202R、S1206Y、G1269A 和 L1198F。
我们介绍了一例伴有子宫转移的ALK重排晚期 NSCLC。晚期NSCLC临床病程中子宫转移发生率较低，因此我们在PubMed数据库中检索此类病例报告，总结NSCLC子宫转移病例报告及本病例。有趣的是，还报道了几例ALK重排NSCLC最初出现和发展为卵巢和附件转移的病例。这些病例报告和我们的病例表明，妇科器官转移在ALK患者中并不总是罕见的‐重排的 NSCLC。一项根据分子癌基因状态调查转移模式的回顾性研究报告称，与EGFR突变和ALK野生型 NSCLC相比，ALK重排 NSCLC 与转移部位数量显着增加相关。因此，我们应该考虑女性ALK 重排 NSCLC患者发生妇科转移的可能性。
1151Tins最初被报道为与克唑替尼耐药性相关的继发性ALK突变，尽管它在迄今为止报道的耐药突变中很少见。一项临床前研究表明，携带 1151Tins 与 ALK 融合的细胞对克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼具有耐药性。虽然我们无法确认在克唑替尼和艾乐替尼治疗前是否存在 1151Tins，但由于肿瘤最初对克唑替尼和艾乐替尼有反应，因此 1151Tins 在艾乐替尼治疗期间似乎成为主要的继发性耐药机制。另一项临床前研究报告了劳拉替尼/洛拉替尼对含有 1151Tins 和 ALK 重排的细胞的活性。在本报告中，劳拉替尼/洛拉替尼对挽救治疗有效，而色瑞替尼则无效。据我们所知，这是第一个临床证明劳拉替尼/洛拉替尼对携带 1151Tins 的ALK重排 NSCLC敏感的病例。Brigatinib 也是一种新型的第二代 ALK 抑制剂，但其对含有 1151Tins 的细胞的抗肿瘤活性可能不如 lorlatinib。关于这些药物的最佳治疗顺序和对每种药物的耐药机制，需要更多信息。为使ALK重排患者获得更长的生存期，应通过重新活检采集系列组织样本，并评估赋予每种 ALK-TKI 耐药性的继发性ALK突变。
总之，我们描述了一个ALK重排的 NSCLC，该 NSCLC 具有 1151Tins 突变，该突变具有罕见的妇科道转移部位，已通过劳拉替尼/洛拉替尼成功治疗。我们强调，系列基因分析可以更好地了解ALK重排 NSCLC 中的获得性耐药，并允许选择最佳治疗方案。
