Osimertinib 具有优于其他酪氨酸激酶抑制剂的抗脑转移活性。剂量增加可能会延缓中枢神经系统的进展；然而，长期生存是有限的，因为肿瘤会激活替代信号通路。奥希替尼耐药性最常见的分子机制之一是MET扩增。正在进行临床试验以测试奥希替尼与 MET 抑制剂（包括沃利替尼或特泊替尼）的组合。MET 抑制剂卡马替尼capmatinib作为单药被批准用于治疗患有MET外显子 14 跳跃突变的肺癌患者。在胸部肿瘤学杂志，我们之前发表了一份病例报告，该患者在卡马替尼加奥希替尼治疗后肺转移持久缓解，基于单独使用奥希替尼治疗进展时的高水平MET扩增。患者既往接受过多处脑转移瘤的放疗，目前病情已得到控制超过 22 个月，这鼓励我们用相同的组合治疗第二名患者。
案例展示
这里描述的第二位患者是一名 69 岁的女性，从不吸烟，2017 年被诊断患有转移性肺腺癌和EGFR缺失 19。她接受了奥希替尼联合立体定向放射外科治疗孤立性脑转移的初始治疗，并发展为播散性肝转移，并且2019年8月肺门淋巴结转移。支气管镜再活检结果显示MET高水平扩增，基因拷贝数20，MET免疫组化3+，MET-to-CEN7比值大于5。奥希替尼停用，患者接受卡铂和培美曲塞化疗，但疾病出现全身性进展并出现播散性脑转移。2020 年 1 月，患者入组诺华公司的早期准入计划，其中卡马替尼 200 mg 每天两次（推荐单药剂量的 50%，在我们之前患者的基础上）与奥希替尼 80 mg 一起开始，导致所有脑转移完全缓解。患者现在仍在服用卡马替尼（200 毫克，每天一次）和奥希替尼 80 毫克超过 12 个月（最后一次影像学检查是在 2021 年 1 月）。耐受性良好，1 级外周水肿和 1 级血清肌酐升高。
在全剂量奥希替尼的基础上加入低剂量卡马替尼是可行的，并且可以诱导具有EGFR突变和与MET扩增相关的对奥希替尼获得性耐药的肿瘤的脑内和脑外转移的持久缓解。再次单独使用奥希替尼也可能在一定程度上诱导肿瘤缓解，但脑转移组织或连续血液样本无法用于MET检测和药物血浆水平。化疗下的再活检是不可行的，因为患者的病情需要立即治疗。然而，卡马替尼capmatinib 加 osimertinib 的颅内和颅外反应的程度和持久性，以及没有皮肤和粘膜毒性表明颅内反应确实是由双靶点抑制介导的，而不是由单独的 osimertinib 或由 卡马替尼capmatinib 升高的奥希替尼血浆水平介导的.
结论
卡马替尼capmatinib和奥希替尼的联合治疗似乎是奥希替尼耐药肺癌和获得性MET扩增患者的有效挽救疗法。MET 抑制剂与奥希替尼相结合的临床试验正在进行中。
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