含有间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 激活点突变的神经母细胞瘤 (NB) 对 ALK 抑制剂克唑替尼的敏感性不同，某些突变赋予克唑替尼内在耐药性。为了克服这一临床障碍，我们的目标是确定具有更高效力的抑制剂，这些抑制剂可以靶向难治性 ALK 变体，例如 F1174L。我们发现劳拉替尼(又叫洛拉替尼)在 ALK 变体中具有高效力，并且在体外比克唑替尼更有效地抑制 ALK. 最重要的是，劳拉替尼在克唑替尼耐药和敏感的 NB 异种移植小鼠模型以及含有克唑替尼耐药 F1174L 或 F1245C 突变的 PDX 中诱导完全肿瘤消退。这些研究表明：劳拉替尼具有克服克唑替尼耐药性的潜力，并作为针对 F1174L 和 F1245C ALK突变异种移植肿瘤的单一靶向药物发挥前所未有的活性，同时还在 R1275Q 异种移植模型中诱导反应。总之，这些结果提供了将劳拉替尼转移到治疗ALK突变 NB 患者的临床试验中的基本原理。
神经母细胞瘤是一种破坏性的自主神经系统小儿癌症，占儿童癌症死亡人数的 12%。最近的几项研究结果将间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 受体酪氨酸激酶定位为神经母细胞瘤靶向治疗的唯一易处理的致癌基因产物。这些发现促使 ATP 竞争性 ALK/Met/ROS1 抑制剂克唑替尼 (PF-02341066) 在患有难治性神经母细胞瘤或其他由 ALK 重排驱动的恶性肿瘤(如间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) 和炎性肌纤维母细胞瘤)的儿童中进行试验。
总之，该研究结果表明，劳拉替尼/洛拉替尼在体外抑制各种具有亚纳摩尔K i值的致癌突变 ALK 变体，并且在细胞活力测定中具有 10 nM 范围内的IC 50值。正如报道的 ALK 驱动肺癌的临床前研究 。劳拉替尼的活性并没有根据潜在的ALK突变发生显着变化——认为它在 ALK 驱动的神经母细胞瘤中具有非常广泛的效力，因为以及肺癌。在体内，劳拉替尼的反应在 ALK 驱动的神经母细胞瘤模型中是前所未有的，并主张加快 劳拉替尼在这种疾病中的临床开发。与针对致癌基因成瘾癌症的单药疗法的典型情况一样，可能会出现对劳拉替尼的获得性耐药性，未来的研究将需要确定预测的耐药机制。然而，重要的是要注意，ALK 驱动的神经母细胞瘤靶向治疗的主要挑战是克服从头产生的耐药性——我们的数据显示，劳拉替尼/洛拉替尼 可以实现这一点。
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