劳拉替尼/洛拉替尼是第三代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，可以克服最大数量的获得性ALK耐药突变，无论它们是否出现在两种主要EML4-ALK融合变体(变体 1 和 3)的背景中。在2期研究的基础上，劳拉替尼在美国(2018年11月2日)和欧洲医疗机构(2019年2月28日)均获批用于治疗ALK患者在一线 (1L) 色瑞替尼或 1L 艾乐替尼或克唑替尼以及至少另一种 ALK TKI 治疗中取得进展的阳性 NSCLC。从第一代到第二代(2G)再到劳拉替尼的 ALK TKI 的顺序使用导致获得性双重或三重耐药突变。在此，我们报告了一种新的获得性顺式ALK双突变，在使用克唑替尼和艾乐替尼序贯治疗后使用劳拉替尼数年后，该突变对劳拉替尼产生耐药性。
考虑到EML4-ALK变体 3 G1202R 已经是顽固的ALK突变，我们假设这种新的 G1202R/S1206Y 双突变可能对劳拉替尼/洛拉替尼具有高度耐药性。这种ALKG1202R/S1206Y 双突变不仅没有从文献综述的患者样本中报道，而且即使在人工 N-乙基-N-亚硝基脲加速诱变和 1000 nM 的高剂量劳拉替尼选择压力下也没有产生存在任一EML4-ALK变体 1 G1202R 或EML4-ALK变体 3 G1202R。需要体外抑制试验来比较这种新型双突变与其他含有ALKG1202R 的双突变的耐药性，以进行这一假设生成观察。之前曾报道过一例包含三重突变 S1206F/G1202R/G1269A 的患者病例。临床病史是患者在克唑替尼治疗后依次出现ALK S1206F 突变，在色瑞替尼治疗后无ALK S1206F 突变的情况下出现 ALK G1202R 突变，然后在劳拉替尼治疗后出现三重突变ALK S1206F/G1202R/G1269A。
ALK G1202R 是最常见的 2G ALK TKI 获得性耐药突变之一。事实上，ALK TKI 对野生型 ALK 的作用越强，ALK G1202R 作为获得性靶向耐药机制的发生率就越高。由于劳拉替尼的使用模式基于其批准的适应症(1L 艾乐替尼后、1L 色瑞替尼后、克唑替尼后和至少一种其他 ALK TKI)，大多数对劳拉替尼耐药的化合物突变从现有的溶剂前沿突变ALK G1202R进化而来，其中ALK G1202R 加ALK L1196M 最常见，其次是ALKG1202R 加ALK F1174L/C、ALK G1202R 加ALKL1198F 和ALK G1202R 加ALK G1269A。劳拉替尼的一项真实世界研究显示，随着先前 ALK TKI 使用率的增加，中位无进展生存期 (PFS) 下降。从三维建模，我们假设了ALK的两种耐药机制劳拉替尼/洛拉替尼基于 G1202R 的双突变。第一种机制涉及 D1203-S1206-E1210-G1202R 四元复合物的不稳定，它使ALK G1202R 向前移动，使劳拉替尼/洛拉替尼更好地适应现有的 G1202R 突变。第二种机制涉及第二位点位阻，尽管存在完整的ALK D1203-S1206-E1210-G1202R 四元复合物，但它会干扰劳拉替尼与 ALK G1202R 的结合。
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