2020 年 12 月 10 日，欧洲药品管理局 (EMA) 人用药品委员会 (CHMP) 采纳了积极意见，建议授予 Tukysa (妥卡替尼，tucatinib) 联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗成人的上市许可人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性局部晚期或转移性乳腺癌 (BC) 患者，这些患者之前至少接受过两种抗 HER2 治疗方案。
EMA 的建议主要基于 HER2CLIMB II 期试验，该试验随机分配 BC 患者接受曲妥珠单抗和卡培他滨以及妥卡替尼或安慰剂。与安慰剂相比，妥卡替尼在无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)方面均显示出疗效。HER2CLIMB 试验的一个关键独特之处在于，在入组的约 600 名患者中，有 291 名患者在基线时有脑转移 (BM)。此外，在这 291 名患者中，60% 的患者在研究开始时有新的或活跃的 BM，定义为基线时新病变或未治疗的病变，或既往治疗但现有病变进展。值得注意的是，这些患者传统上被排除在临床试验之外。
妥卡替尼(Tucatinib)是一种口服酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，对 HER2 的激酶结构域具有高度选择性，对表皮生长因子受体的抑制作用最小。在其临床前表征和早期临床环境中，tucatinib 已证明有效的脑渗透。在 2008 年开始的 1b 期剂量递增试验中，tucatinib 与曲妥珠单抗和卡培他滨的组合在 HER2 阳性转移性 BC 患者(包括 BM 患者)中显示出有希望的抗肿瘤活性。
该批准基于 II 期 HER2CLIMB 试验的结果，该试验将 HER2阳性 BC 患者随机分配接受曲妥珠单抗和卡培他滨以及妥卡替尼或安慰剂。2与安慰剂相比，Tucatinib 在 PFS 方面显示出疗效 [7.8 个月对 5.6 个月;风险比 (HR)：0.54.95% 置信区间 (CI)：0.42-0.71.P < 0.001] 和 OS(21.9 个月对比 17.4 个月;HR：0.66.95% CI：0.50-0.87.P = 0.0048)。既往接受过卡培他滨或拉帕替尼治疗是排除标准，尽管在入组前 12 个月以上接受过拉帕替尼治疗的患者符合条件。
在基线时患有可测量疾病的 511 名患者中，妥卡替尼联合治疗组 40.6%(95% CI：35.3-46.0)的患者和 22.8%(95% CI：16.7-29.8)的患者证实了客观反应安慰剂组合组 ( P < 0.001)。值得注意的是，未经治疗的 BM 患者被允许进入研究，除非需要立即治疗，在这种情况下，他们可以在当地干预后入组。总体而言，BM 患者占 48%(N = 198.tucatinib 组)和 46%(N = 93.对照组)，实验组和对照组的 PFS 持续时间中位数分别为 7.6 个月(95% CI：6.2-9.5)和 5.4 个月(95% CI：4.1-5.7)。一项专门针对携带 BM 的患者 ( N = 291) 的探索性亚组分析表明，添加妥卡替尼可改善颅内 PFS(9.9 个月对 4.2 个月，P < 0.0001;HR：0.48.95% CI：0.34-0.69.P < 0.00001 ) 和 OS(18.1 个月对比 12 个月，P = 0.005;OS HR，0.58;95% CI：0.40-0.85;P = 0.005)。最后，在基线时患有活动性 BM 和可测量颅内疾病的 75 名患者中，颅内客观缓解率得到改善(47.3% 对 20%，P = 0.03)。这样的结果与 tucatinib 的有效脑渗透一致。
妥卡替尼(tucatinib)组最常见的不良事件是腹泻(任何级别：80% vs 对照组 53%;≥ 3 级腹泻：12.9% vs 8.6%)、手足红肿综合征、疲劳、恶心, 和呕吐。 tucatinib 组的患者发生转氨酶的比率较高，尽管通常是低级别、短暂和可逆的。
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