索托拉西布Lumakras是一种新型、一流、强效、高选择性的小分子抑制剂，可与KRASG12C（Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同系物，具有G12C氨基酸取代）癌蛋白共价结合，并仅在KRASp中损害下游致癌信号.G12C（Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源基因，具有导致G12C氨基酸取代的突变）肿瘤细胞。索托拉西布Lumakras对KRASG12C的共价结合和抑制需要与Cys12的硫醇基相互作用，从而产生对KRASG12C具有特异性的精确相互作用。该抑制剂含有硫醇反应性丙烯酰胺部分，可共价修饰半胱氨酸残基并将KRASG12C锁定在无活性鸟苷二磷酸结合构象中。这阻断了Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)与RAF等效应物的相互作用，从而阻止了下游增殖和存活信号，包括细胞外信号调节激酶(ERK)的磷酸化。
体外和体内药理学研究证实了索托拉西布Lumakras预测的特定药理学机制。在体外试验中，索托拉西布Lumakras有效抑制重组KRASG12C，但对野生型(WT)KRAS的影响很小。索托拉西布Lumakras仅在KRASp.G12C细胞系中抑制KRASG12C细胞信号传导和活力，与WTKRAS或KRAS中的其他突变不一致。索托拉西布Lumakras对KRASG12C的抑制作用阻断了下游增殖和存活途径中的多个节点，并诱导细胞凋亡标志物。在体内研究中，索托拉西布Lumakras共价修饰KRASG12C并在低至3mg/kg的剂量下显着抑制ERK1/2磷酸化(p-ERK)。在异种移植肿瘤疗效研究中，索托拉西布Lumakras在3mg/kg时显着抑制肿瘤生长，在100mg/kg时在许多KRASp.G12C细胞系来源的异种移植物和患者来源的异种移植物模型中几乎完全消退。索托拉西布Lumakras对KRASp.G12V或p.G12D模型没有影响，并且在任何研究中都不影响体重。在具有免疫能力的小鼠中，用索托拉西布Lumakras治疗会产生促炎性肿瘤微环境，并在单独使用以及与免疫检查点抑制剂联合使用时产生持久的治愈效果。总的来说，这些数据表明索托拉西布Lumakras应该是一种有效的抗肿瘤药物，可用于治疗KRASp.G12C-突变的晚期癌症。
Sotorasib已被评估为单药疗法和与多种其他抗癌药联合用于治疗患有KRASp.G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌、结直肠癌和其他实体瘤的成年患者。索托拉西布Lumakras以180至960mg的多剂量给药，每天一次(QD)。最近，美国食品和药物管理局授予索托拉西布Lumakras突破性疗法认定，用于治疗具有KRASp.G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
KRASp.G12C突变仅在肿瘤组织中有报道，在正常组织中不存在。使用索托拉西布Lumakras对潜在“脱靶”细胞蛋白进行的半胱氨酸蛋白质组分析表明，来自KRASG12C的Cys12肽是6,451种独特的含半胱氨酸肽中唯一符合共价靶标结合标准的肽。这些数据表明，索托拉西布Lumakras的主要药理学相关的靶向效应和密切相关的脱靶效应在正常的“非肿瘤承载”动物或癌症患者的正常组织/细胞中将是最小的。然而，小分子共价抑制剂可能有引起代谢物介导的毒性的风险。
针对上市许可申请对索托拉西布Lumakras进行了全面的非临床安全性评估。评估包括二级和安全药理学研究、探索性和符合良好实验室规范(GLP)的大鼠和狗重复剂量毒理学研究、遗传毒性研究、大鼠和兔胚胎-胎儿发育毒理学研究以及其他研究，包括体外/体内机理研究、代谢物研究和体外光毒性研究。在这里，我们报告了非临床安全计划的结果和索托拉西布Lumakras独特的有利安全状况。详情请扫码咨询：
