据我们所知，HER2CLIMB是唯一一项针对先前接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的双盲、随机研究，证明BM患者的PFS有统计学意义和临床意义的改善，包括那些有活跃BM的人。重要的是，通过控制颅内和颅外疾病，在BM患者的总体人群中使用图卡替尼tucatinib的PFS更长。
此处呈现的大脑特异性分析虽然是探索性的，但在291名随机分配的BM患者中进行，并证明了图卡替尼tucatinib具有临床意义的颅内活性。近一半患有可测量的活动性BM的患者经历了确认的颅内反应，证明了基于图卡替尼tucatinib的组合对BM的直接活性。此外，在所有入组的脑转移患者中，与曲妥珠单抗和卡培他滨相比，图卡替尼tucatinib显着降低了68%的颅内进展或死亡风险。据我们所知，这是第一项全身治疗的双盲、随机试验，证明BM患者（包括活动性转移患者）的OS具有临床意义的改善，死亡风险降低42%，中位OS延长>6个月。
一个独特的子集是66名未经治疗的BM患者，他们选择进入HER2CLIMB代替放射治疗。尽管总体数字很小，但图卡替尼tucatinib组的中位CNS-PFS为8.1个月，这表明该策略值得进一步探索，因为它可能会延迟放疗的需要。
正如HER2CLIMB方案中预先规定的那样，大脑中出现孤立性进展的患者可以在通过放射治疗或手术进行局部治疗后继续研究指定的盲法治疗。尽管只有30名患者在局部治疗后继续接受试验，但与对照组相比，图卡替尼tucatinib组从脑部进展到第二次进展（大脑或身体）或死亡的中位时间延长了4.5个月，这表明继续使用图卡替尼tucatinib颅脑放射治疗后可能会延缓随后的疾病进展。这也出现在图卡替尼tucatinib的2项Ib期临床试验中，其中11名在接受图卡替尼tucatinib加T-DM1或图卡替尼tucatinib联合或不联合曲妥珠单抗联合或不联合卡培他滨治疗后出现BMs孤立进展的患者在CNS导向治疗后继续研究分配的治疗.23这一观察结果需要进一步评估在孤立的CNS进展的局部治疗后继续图卡替尼tucatinib加曲妥珠单抗加卡培他滨方案。
该探索性分析的优势在于其近300名BM患者的样本量及其随机、前瞻性设计。由于大量患者患有活动性BM，因此可以很容易地评估手臂之间的颅内结果。一种潜在的批评是使用RECIST1.1评估颅内反应。神经肿瘤学脑转移反应评估(RANO-BM)标准越来越多地被纳入BM试验的设计中。RECIST1.1和RANO-BM都使用目标病变的一维测量，部分反应所需的目标病变总和减少≥30%。主要区别在于CNS靶病灶的最大数量（2v5，分别），并在RANO-BM中纳入类固醇使用和神经系统症状。尽管未来的研究可以回顾性分析档案图像文件和病例报告表中的数据，以比较RECIST1.1和RANO-BM的缓解率，但在HER2CLIMB中有利于图卡替尼tucatinib组的具有统计学意义和临床意义的OS获益的背景下，我们相信使用不同的响应标准可能产生的响应率的微小差异变得不太重要。
结合HER2CLIMB初步分析，这些结果表明图卡替尼tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨是治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者颅内和颅外疾病的有效方案。据我们所知，HER2CLIMB是第一项证明具有BM（包括活动性病变）的HER2阳性乳腺癌患者的颅内反应、CNS-PFS和OS改善的随机研究。据我们所知，Tucatinib是第一个在随机对照试验中证明对HER2阳性乳腺癌患者的BMs具有改善的抗肿瘤活性的TKI。详情请扫码咨询：
