妥卡替尼(tucatinib)是一种可口服的可逆酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，对 HER2 的激酶结构域具有高度选择性，对表皮生长因子受体 (EGFR) 仅具有边缘活性。
HER2CLIMB 是一项双盲、关键的 3 期试验，包括 612 名晚期 HER2 阳性乳腺癌患者，这些患者在进入研究之前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1 治疗。禁止先前使用卡培他滨或 HER2 靶向 TKI 治疗转移性疾病。然而，在开始试验治疗方案前 12 个月以上接受拉帕替尼治疗的患者符合条件。允许脑转移患者入组，除非他们需要立即进行局部干预，在这种情况下，他们可以接受局部治疗并随后入组。当在基线的强制对比磁共振成像 (MRI) 上发现软脑膜扩散迹象时，患者被排除在外。
所有患者均按 2:1 的比例随机分配至 tucatinib(每天两次连续口服 300 mg)或匹配的安慰剂，联合标准剂量曲妥珠单抗和卡培他滨。其中，236 名 (38.6%) 患者患有 HR 阴性肿瘤，220 名 (35.9%) 患者患有新发转移性疾病。在纳入之前，患者接受了中位数为 4 线的全身治疗，其中 3 线针对转移性疾病。
该试验的主要终点人群包括前 480 名随机分组的患者。在该组中，添加妥卡替尼显着降低了死亡或疾病进展的风险(风险比 0.54;p < 0.001)。通过盲法独立中央审查(BICR)评估，妥卡替尼联合治疗组的中位 PFS 为 7.8 个月，安慰剂联合治疗组为 5.6 个月。总人群的中位随访时间为 14.0 个月。
在第一次中期分析中，在整个研究人群中评估的中位 OS 在 tucatinib 联合组中为 21.9 个月，而在对照组中为 17.4 个月(风险比 0.66;p = 0.005)，跨越了预定义的、多重调整的界限具有重要意义。
特别感兴趣的一个子集是脑转移患者，因为早期数据表明该组有希望的活动。HER2CLIMB 招募了 291 名 CNS 受累患者，即总人口的 47.5%。其中，66 人 (22.7%) 未接受治疗，108 人 (37.1%) 接受治疗但进展，117 人 (40.2%) 接受治疗且脑转移稳定。204 (70.1%) 名患者之前接受过放疗，只有 46 名 (15.8%) 患者之前接受过手术。添加 tucatinib 使脑转移患者的中位 PFS 从安慰剂联合组的 5.4 个月提高到 7.6 个月(风险比 0.48;p < 0.001 )。在对所有脑转移患者的探索性分析中，中位 CNS-PFS，即从随机化到研究者评估的颅内进展或死亡的时间，妥卡替尼联合治疗组为 9.9 个月，安慰剂联合治疗组为 4.2 个月，中位 OS 分别为 18.1 个月和 12.0 个月。
该试验的安全人群包括 601 名接受至少 1 剂任何研究药物或安慰剂的患者。其中，暴露于tucatinib或安慰剂的中位持续时间分别为 5.8 个月和 4.4 个月。添加妥卡替尼后，≥ 3 级 AE 的发生率略高(55.2% 对 48.7%)。AE 导致 23 名(5.7%)患者停用妥卡替尼，6 名(3.0%)患者停用安慰剂。腹泻是两组中最常见的 AE(妥卡替尼组为 80.9%，安慰剂组为 53.3%)；然而，≥3 级事件很少见且组间具有可比性(12.9% 和 8.6%)。AE 导致妥卡替尼联合治疗组 6 名患者和安慰剂联合治疗组 5 名患者死亡。
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