我们的研究结果表明，单独使用Apalutamide阿帕他胺e可有效抑制早期模型中的CNPC，并延长晚期疾病的生存期。我们之前表明，雄激素撤退通过异质激活多种补偿性生存途径来促进表型可塑性，这些途径是对强AR抑制的急性反应而诱导的。在我们的模型中，CNPC对Apalutamide阿帕他胺的AR反应不如手术去势那么强烈，因此可能不会像雄激素撤退那样激活代偿性生存途径。我们在早期CRPC模型中没有发现Apalutamide阿帕他胺具有任何显着的抗肿瘤活性。这一结果很可能是由于与CNPC相比，这些肿瘤中AR的依赖性较低。然而，在后期Pten/Trp53-DKOCRPC模型中，接受Apalutamide阿帕他胺治疗的小鼠仍能够获得适度的生存获益。有趣的是，与CNPC一样，用Apalutamide阿帕他胺e治疗的CRPC小鼠显示，在与Ki67阳性癌细胞相关的肿瘤区域中，p-S6和p-PRAS40也表达较高水平。据报道，AR抑制后AKT及其靶点上调。我们在Pten缺陷小鼠中进行的分子分析研究表明，AKT和STAT3与雄激素剥夺引起的去势抵抗有关，尽管这些生存途径的上调在各个肿瘤内是异质的。然而，在这项研究中，虽然无论AR状态如何，p-PRAS40都会持续表达，但p-S6在也表达核AR的细胞区域中共表达。此外，含有无核AR的KI67阳性细胞的肿瘤区域p-STAT3pY705也呈阳性。这些结果表明，在Pten缺陷的CRPC中发生了独立于AR的广泛串扰网络，并且可能在一定程度上限制了Apalutamide阿帕他胺的功效。
在人类前列腺癌中，TP53基因突变是前列腺癌进展中的晚期分子事件，与转移、分化丧失和向CRPC的转变相关。在我们的模型中，PTEN和P53失活会产生更具攻击性的致死表型，其特征是生长加速和存活率下降。P53的缺失已被证明会降低体外人类前列腺癌细胞的AR水平。TP53的改变与恩杂鲁胺和阿比特龙治疗的抗AR临床反应较短有关。在我们的研究中，在CNPC和CRPC环境中使用Apalutamide阿帕他胺作为单一疗法时，我们仍然能够看到一些生存获益。在III期临床试验（TITAN和SPARTAN）中，Apalutamide阿帕他胺治疗延长了转移性CSPC和非转移性CRPC患者的生存期。
各种研究还报道了在异种移植和转基因模型中使用由AKT/mTOR抑制剂和下一代抗雄激素组成的联合策略的治疗益处。在这里，我们在体外和体内检查了Apalutamide阿帕他胺e和GSK690693的组合对小鼠Pten缺陷癌症的作用。这种治疗组合在体外显示出强大的潜力，在PTEN功能丧失的CNPC和CRPC小鼠前列腺癌细胞系中表现出强大的协同作用。在Pten/Trp53缺陷型前列腺癌细胞系中观察到协同作用，尽管程度低于具有野生型Trp53的Pten缺陷细胞。在早期干预模型中，在Apalutamide阿帕他胺中添加GSK690693后，我们没有看到明显的改善。然而，在CNPC环境中，与单独使用Apalutamide阿帕他胺相比，接受联合治疗的小鼠肿瘤负荷减少超过25%的比例较高。然而，后期模型未能证明联合疗法有任何益处。我们的研究结果强调了使用本土模型评估治疗反应的重要性。这种药物组合或制剂可能会限制治疗组合的治疗效率，因此应进一步探索其他治疗组合。在这种情况下，肿瘤微环境可能在削弱组合效应方面发挥了主要作用。
我们的分子分析研究显示，在使用Apalutamide阿帕他胺或GSK690693治疗后，癌细胞中的PIM-1表达增加，并且在接受联合治疗的小鼠肿瘤中进一步增加。PIM-1表达增加的这些模式在CRPC中更为明显。因此，我们推测PIM-1与限制我们模型中的Apalutamide阿帕他胺和Apalutamide阿帕他胺/GSK690693的治疗活性有关。PIM-1a是丝氨酸苏氨酸激酶，其靶点与AKT的靶点重叠，因此涉及介导对AKT抑制的抗性。PIM-1受STAT3调节，在高级前列腺上皮内瘤变中过表达，在50%的人类前列腺癌中过表达。转基因模型表明，小鼠前列腺癌细胞中Pten和Trp53的共同缺失会增强IL6分泌，进而驱动STAT3/MYC激活。PIM-1可以磷酸化CRPC中的AR，这意味着它可以在没有雄激素的情况下调节AR功能。我们的研究结果进一步表明PIM-1是参与AR和AKT抑制治疗抵抗的关键分子，并为进一步研究PIM-1在前列腺癌中的作用提供了额外的证据。详情请扫码咨询：
