Lorlatinib(洛拉替尼)是第三代 ALK 靶向小分子抑制剂。与前几代相比，小而紧凑的大环结构显示出更高的代谢稳定性、P-糖蛋白介导的体外流出频率低以及更高的血脑屏障通透性。Lorlatinib (洛拉替尼)的开发主要是为了解决NSCLC 中第一代或第二代 ALK TKI 引起的新出现的ALK突变。Lorlatinib(洛拉替尼) 在神经母细胞瘤患者异种移植模型中临床前显示出针对 F1174L、F1245C 和 R1275Q 热点突变的功效;在临床试验中，只有 R1275Q 突变的肿瘤对克唑替尼和色瑞替尼治疗有反应。
神经母细胞瘤治疗新方法 (NANT) 联盟开展了 NANT2015-02 首例儿童 1 期研究，针对 12 个月以上患有可测量的难治性或复发性高风险神经母细胞瘤的患者，测试了洛拉替尼联合或不联合化疗的情况。在试验进行期间，研究人员报告了 3 个队列，这些队列已经达到了先前指定的安全性、药代动力学和推荐的 2 期剂量等主要终点。第一组 (A1) 儿童和青少年患者(12 个月至 <18 岁，n = 25)接受 lorlatinib 作为单药治疗;第二组 (A2) 成人患者(> 18 岁，n = 15)也接受 洛拉替尼作为单药治疗，第三组 (B2) 治疗儿童和青少年患者(< 18 岁，n = 9)与拓扑替康和环磷酰胺联用。所有ALK热点突变均有所体现：F1174 C/L 占 51%，R1275Q 占 33%，F1245Y/L 占 12%。一名患者患有ALK扩增，一名患者存在病理性 D1276_R1279 激活突变。在预期值(随着剂量水平的增加而增加)观察到药代动力学分析，并且稳态值与肺癌患者中发现的值相当。A1 组的缓解率(完全/部分/轻微)为 30%，A2 组为 67%，B2 组为 63%。有趣的是，一名患有种系ALK突变的患者在最低洛拉替尼剂量下仍能持续缓解，这表明 ALK 靶向治疗可能是治疗种系突变的高效途径。
最常见的 1-4 级不良事件是高甘油三酯血症 (90%)、高胆固醇血症 (79%) 和体重增加 (87%)。1-2级周围肢体水肿主要发生在>18岁的患者中(47%)，而不是<18岁的患者(4%)。接受拓扑替康和环磷酰胺治疗的患者也经历了与化疗相关的预期血液毒性，但没有出现重叠的副作用。只有 9% 的患者需要减少剂量，所有不良事件均通过维持剂量、减少剂量或停药得到解决。
鉴于上述研究结果证明了lorlatinib(洛拉替尼)的安全性、耐受性和对治疗的反应，在迅速转化为活跃的儿童肿瘤组3期试验(NCT03126916)中，洛拉替尼作为替代克唑替尼治疗新诊断的高风险、alk驱动的神经母细胞瘤患者的一项修订。更多关于劳拉替尼的信息可扫描下方二维码咨询：
