Apalutamide阿帕他胺对未经去势的小鼠Pten缺陷型前列腺癌显示出抗肿瘤功效。我们使用两种成熟的Pten缺陷型前列腺癌小鼠模型评估了Apalutamide阿帕他胺的抗肿瘤活性。在Pten-KO干预模型中，32周龄荷瘤小鼠接受阿帕鲁胺（30mg/kg，口服5次/周，口服，n=5）或载体（CMC口服，n=5）治疗4周。接受Apalutamide阿帕他胺治疗的小鼠GUT重量显着降低。由于GUT由正常泌尿生殖器官和前列腺肿瘤组成，因此尺寸减小表明与阿帕鲁胺治疗相关的正常组织和肿瘤组织都出现萎缩。然而，在该模型中，包括肿瘤在内的前列腺重量是肿瘤负荷的更好替代指标，并且与载体治疗的对照组相比，阿帕鲁胺治疗的小鼠的前列腺重量显着减少（33.5%）。由于正常副性器官和前列腺肿瘤均表达AR并受AR调节，因此用Apalutamide阿帕他胺治疗后体积减小表明AR在此模型中具有活性。
接下来，我们通过使用晚期去势初治前列腺癌模型检查其对条件性Pten/Trp53双敲除(DKO)小鼠生存的影响，评估了阿帕鲁胺疗法的治疗影响。在这种情况下，阿帕他胺治疗（30mg/kg，口服5次/周，n=6）与载体对照（n=6）相比，倾向于延长累积生存时间，中位生存期为36天对31天(p=0.141)。此外，虽然统计学上不显着，但接受Apalutamide阿帕他胺治疗的小鼠的进展时间和进展后存活率增加了1.7倍。由于该模型中的小鼠在肿瘤达到最大目标尺寸时被安乐死，因此最终的肿瘤负荷并不是抗肿瘤活性的有效指标，相反，较大的肿瘤体积通常与较长的生存时间相关。在这项研究中，接受阿帕鲁胺治疗的小鼠的最终肿瘤负荷确实更大；然而，使用最终的肿瘤负荷和生存时间，我们推断出相对肿瘤生长率，并使用该替代物，我们观察到载体对照组的相对肿瘤生长率较高。
接下来，我们检查了与阿帕鲁胺治疗相关的Pten-KO小鼠前列腺肿瘤的组织病理学变化。在用阿帕鲁胺治疗的小鼠的前列腺肿瘤中观察到与雄激素剥夺相关的组织学变化，例如萎缩、恶性腺体尺寸减小、管腔空间丧失和基质增加。值得注意的是，这些组织学变化存在于小鼠前列腺的所有叶中，但这种影响在腹侧和背侧叶中更为明显。根据Ki67IHC测定，与载体对照相比，Apalutamide阿帕他胺治疗的小鼠的癌细胞增殖率也降低了25%。根据cleavedcaspase-3IHC的测量，用Apalutamide阿帕他胺治疗也使细胞凋亡率显着增加两倍。为了确认阿帕他胺在我们模型中的分子活性，我们通过IHC检查了AR表达。总体而言，载体和阿帕鲁胺治疗小鼠之间细胞质AR的程度没有变化；然而，用Apalutamide阿帕他胺治疗的小鼠表现出核染色的百分比和强度以及AR核/细胞质比率下降，尽管后者需要使用其他技术来确认，例如细胞分级分离。这些结果表明，Apalutamide阿帕他胺对Pten缺陷的小鼠CNPC具有抗肿瘤活性。详情请扫码咨询：
