阿帕他胺Apalutamide每日240mg的推荐剂量源自对30名mCRPC患者进行的首次人体研究，该研究采用传统的3+3设计，起始剂量为30mg。Apalutamide被迅速吸收，在给药后2-3小时内达到血浆浓度峰值，并表现出非常好的安全性，以及一个有希望的疗效信号，12周时50%的患者患有软组织转移，中位PSA较基线下降43%病情稳定超过6个月。
然后，在一项多中心、多队列研究中，对以下患者进行了II期阿帕他胺Apalutamide推荐剂量每日240mg的测试：1)高危非转移性(M0)-CRPC，2)阿比特龙初治mCRPC，3)化疗未接受过阿比特龙预处理的mCRPC。第一个队列的结果导致III期安慰剂对照、随机SPARTAN试验，该试验评估了阿帕他胺Apalutamide治疗PSA≥2.0ng/mL且PSA倍增时间小于10个月的M0-CRPC患者的疗效。该试验表明，添加阿帕他胺显着延长了转移性疾病发生的时间、主要终点（风险比[HR]0.28；95%置信区间(CI)0.23–0.35；p<0.001）和总生存期（HR，0.75）；95%CI，0.59–0.96；p=0.0197）与安慰剂相比。基于这些结果，阿帕他胺Apalutamide于2019年2月被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗M0-CRPC患者。
最近，新型、强效、直接的AR抑制剂enzalutamide和apalutamide在各自的研究ENZAMET中已被证明可以改善mCSPC患者的临床结果，（恩杂鲁胺）和阿帕他胺Apalutamide。ENZAMET试验将1125名患者随机分组，接受恩杂鲁胺或标准非甾体抗雄激素治疗（标准护理组-比卡鲁胺、尼鲁胺或氟他胺）的睾酮抑制治疗。该试验的独特之处在于，它允许根据患者个体和治疗医生在注册前的决定，同时使用ADT和恩杂鲁胺与安慰剂同时进行多西他赛治疗，并将其作为随机化前的分层因素。主要终点是总生存期。在中位随访34个月时，恩杂鲁胺组患者的总生存期显着延长（HR0.67；95%CI0.52–0.86，p=0.002）。然而，在亚组分析中，同时使用多西紫杉醇似乎并未改善OS（调整后的p值=0.14），尽管该研究并未提供动力或旨在检测它。ARCHES试验随机抽取1,150名男性接受ADT联合恩杂鲁胺或安慰剂治疗。主要终点是影像学无进展生存期（rPFS）。与安慰剂组相比，恩杂鲁胺组患者的中位rPFS显着改善（未达到vs.19个月，rPFS或死亡的HR0.39；95%CI0.30至0.50，p<0.001）。两组均未达到中位总生存期（恩杂鲁胺与安慰剂的HR为0.81；95%CI0.53–1.25，P=0.3361）。
在TITAN试验中，除了连续ADT治疗外，1052名患者被随机接受阿帕他胺Apalutamide或安慰剂治疗。允许在mCSPC环境中进行先前的多西紫杉醇治疗。该研究将rPFS和总生存率作为双重主要终点。在中位随访23个月以及第一次中期分析时，ADT加阿帕他胺Apalutamide组的患者的rPFS（HR0.48；95%CI0.39–0.60；p<0.001）和总生存期（82.4）显着改善。vs.73.5%；HR0.67；95%CI，0.51至0.89；p=0.005）与ADT加安慰剂组相比。重要的是，阿帕他胺Apalutamide的耐受性良好，安全性不存在问题，与健康相关的生活质量得以保留，并且阿帕他胺Apalutamide治疗时没有出现疲劳恶化的情况。。在TITAN中观察到的生存获益发生在早期，即在治疗人群的24个月时，这是值得注意的，因为该试验招募了患有mCSPC的男性，无论疾病体积、既往多西紫杉醇和先前对局部疾病的治疗如何。详情请扫码咨询：
