卡马替尼capmatinib是一种小分子激酶抑制剂，属于MET Ib类抑制剂。在源自人肺肿瘤的小鼠肿瘤异种移植模型中，卡马替尼capmatinib已被证明可以抑制由MET ex14 突变或MET amp驱动的肿瘤生长。卡马替尼capmatinib通过抑制 HGF 结合或MET amp触发的 MET 磷酸化以及 MET 介导的不同下游信号蛋白的磷酸化来发挥其活性，从而导致 MET 依赖性肿瘤细胞的增殖和存活受损。
在 I 期试验中，研究了卡马替尼capmatinib可能的生物标志物富集策略。在此，55 名经过治疗且 MET 失调的转移性 NSCLC 患者接受了卡马替尼capmatinib单药治疗。使用几种不同的方法来测试 MET 失调，包括通过 IHC 在 ≥50% 的肿瘤细胞中过表达 IHC2+ 或 IHC3+，以及通过 FISH 检测MET GCN ≥ 5 或 MET /CEP7 比率≥ 2.0 。此外，使用 NGS 在一小部分患者样本中检测到MET ex14 突变。总体而言，对于所有入组患者，观察到 ORR 为 20%。对于患有MET的患者亚组GCN ≥ 6 (n = 15)，ORR 为 47%。对于 IHC3+ MET 过度表达的患者组 (n = 37)，ORR 为 27%。4 名患者检测到MET ex14 突变，所有患者均对卡马替尼capmatinib治疗有反应。根据这项探索性生物标志物试验的结果得出结论，卡马替尼capmatinib在经治疗的MET GCN ≥ 6 或MET ex14 突变的转移性 NSCLC 患者中显示出有意义的临床活性。当通过 IHC 检测 MET 过表达时，该方法不被认为是卡马替尼capmatinib疗效的可靠预测生物标志物。
另一项 Ib/II 期试验也显示了卡马替尼capmatinib在获得 EFGR-TKI 耐药的 MET 失调 NSCLC 患者中的临床活性。在这项试验中，根据 FISH 检测的 MET 扩增或 IHC 检测的 MET 过度表达，选择了 161 名 MET 失调患者，并接受卡马替尼capmatinib加吉非替尼(易瑞沙、阿斯利康)治疗。对于 Ib 期部分，患者选择标准是MET GCN ≥ 5 和/或MET /CEP7 比率 ≥ 2.0 或 ≥ 50% 的肿瘤细胞中 MET 过度表达为 IHC2+ 或 IHC3+。对于II期部分，选择标准最初定义为METGCN ≥ 5 或 MET IHC2+ 或 IHC3+ 在 ≥ 50% 的肿瘤细胞中过度表达。然而，在方案修订中，这些标准被修订为 MET IHC2+ 或 IHC3+ 加MET GCN ≥ 5;这些随后再次更改为 MET IHC3+ 或MET GCN ≥ 4.在 Ib/II 期试验和不同的 MET 或MET选择标准中，观察到的 ORR 为 27%。在事后亚组分析中，MET GCN > 6 (n = 36) 的 II 期患者的 ORR 为 47%。对于 MET IHC3+ 患者 (n = 78)，ORR 为 32%，对于 MET IHC2+ 组 (n = 16)，ORR 为 19%。总体而言，事后亚组分析表明，与 MET IHC 相比，使用MET GCN > 6临界值的 MET FISH在预测接受卡马替尼capmatinib和吉非替尼联合治疗的 NSCLC 患者的反应方面更准确。
在一项前瞻性、开放标记、多队列 2 期试验 (GENOMETRY mono-1) 中，卡马替尼capmatinib在具有 MET ex14突变或MET amp 的转移性 NSCLC 患者中进行了进一步研究。根据MET状态和既往治疗情况，本试验中的患者被分配到不同的队列。MET ex14 突变最初通过定性实时逆转录 PCR (RT-PCR) 测定确定。MET amp的检测(如 GCN)最初是通过 FISH 确定的。随后，MET ex14 突变和MET使用 NGS FoundationOne CDx 检测(Foundation Medicine)根据试验的基线组织样本对 GCN 进行了回顾性重新测试。共有 364 名患者被分配到不同的研究队列。对于MET ex14 突变组，初治患者 (n = 28) 的 ORR 为 68%，而之前接受过治疗的患者 (n = 69) 的 ORR 为 41%。在MET amp 且 GCN ≥ 10的患者中，初治患者 (n = 15) 的 ORR 为 40%，之前接受过治疗的患者 (n = 69) 为 29%。对于之前接受MET GCN < 10治疗的患者队列，卡马替尼capmatinib的活性似乎有限，ORR 在 7% 至 12% 范围内。2020 年，基于GENOMETRY mono-1 试验中97 名MET ex14 突变患者的数据，卡马替尼capmatinib获得 FDA 批准，并且随着这一批准，NGS FoundationOne CDx 检测被批准作为检测的 CDx可能受益于卡马替尼capmatinib治疗的 NSCLC 患者的MET ex14突变 。更多卡马替尼信息可扫描下方二维码咨询：
