约 3%–5% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者存在间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 融合。尽管第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)劳拉替尼(lorlatinib)在ALK阳性NSCLC中显示出较高的临床疗效，但大多数患者最终会出现获得性耐药复发。
第三代 ALK-TKI lorlatinib 的开发是为了克服第一代或第二代 ALK-TKI 治疗后的获得性耐药。事实上，劳拉替尼对第一代或第二代 ALK-TKI 失败的患者显示出显着的缓解，尤其是那些 ALK 出现继发耐药突变的患者。此外，根据临床试验结果，劳拉替尼最近被美国食品和药物管理局批准用于 ALK 阳性 NSCLC 患者的一线治疗。尽管劳拉替尼是治疗 ALK 阳性 NSCLC 患者的有效药物，但与第一代和第二代 ALK-TKI 一样，大多数患者因获得性耐药而复发。一些报告将复合突变的出现描述为针对二线或后期劳拉替尼治疗的耐药机制。此外，一些论文报道了几种通过受体酪氨酸激酶(RTK)和其他信号介质(如 ERBB 家族激酶和 Src 家族激酶)介导的旁路信号传导获得性耐药机制，与第一代和第二代 ALK-TKI 相同。因此，为了进一步改善ALK阳性NSCLC患者的临床结局，有必要全面了解ALK-TKI耐药的潜在机制并开发新的治疗策略来克服它。
在本研究中，为了了解ALK阳性NSCLC的劳拉替尼(lorlatinib)耐受和lorlatinib耐药机制并研究克服lorlatinib持续/耐药的治疗策略，我们尝试通过间歇lorlatinib治疗重复3次来建立lorlatinib耐受持久细胞，并成功建立lorlatinib中耐药细胞并探索消除它们的机制和有效抑制剂。我们的内部抑制剂库筛选表明，劳拉替尼抑制 GSK3 对于抑制劳拉替尼中间耐药细胞的活力至关重要。此外，我们发现，通过使用不存在 ALK 继发耐药突变的 ALK 阳性 NSCLC 患者来源细胞 (PDC) 模型，GSK3 抑制剂也能有效对抗获得性耐药细胞。此外，即使是 ALK-I1171N 二次突变介导的 alectinib 耐药细胞(被认为对 lorlatinib 敏感)也显示出与残留细胞类似的持续表型，并且通过 GSK3 共同抑制进一步对劳拉替尼敏感。我们的研究结果可能会导致开发新的治疗策略来克服获得性劳拉替尼耐药性。更多关于劳拉替尼信息可扫描下方二维码咨询：
