致癌性 c-ros 癌基因 1 (ROS1) 融合激酶已在多种人类癌症中被发现，并且是癌症治疗的有吸引力的靶点。MET/ALK/ROS1 抑制剂克唑替尼 (Xalkori) 在 ROS1 融合阳性非小细胞肺癌中表现出良好的临床活性。然而，新出现的临床证据表明，患者可以通过 ROS1 激酶的二次点突变产生耐药性。在本研究中，我们表征了洛拉替尼(Lorlatinib)的 ROS1 活性，洛拉替尼是一种新型口服、中枢神经系统渗透性、ATP 竞争性 ALK/ROS1 小分子抑制剂。在体外，洛拉替尼对致癌 ROS1 融合表现出亚纳摩尔细胞效力，并抑制克唑替尼难治性 ROS1 G2032R突变和 ROS1 G2026M看门人突变。与克唑替尼和第二代 ALK/ROS1 抑制剂色瑞替尼和艾乐替尼相比，洛拉替尼对 ROS1 激酶的抑制活性显着提高。洛拉替尼ROS1 激酶复合物的晶体结构揭示了有助于高亲和力结合的有利相互作用。在体内，洛拉替尼在表达 Fig-ROS1、CD74-ROS1 和 CD74-ROS1 G2032R的肿瘤模型中显示出显着的抗肿瘤活性突变。此外，洛拉替尼在 Fig-ROS1 胶质母细胞瘤基因工程小鼠模型中表现出抗肿瘤活性。总而言之，我们的结果表明洛拉替尼(Lorlatinib)具有治疗 ROS1 融合阳性癌症的潜力，包括那些需要具有 CNS 穿透特性的药物的癌症，以及克服 ROS1 突变驱动的克唑替尼耐药性的潜力。
ROS1 是一种独特的受体，洛拉替尼(Lorlatinib)是一种对 ROS1 和 ALK 激酶具有高亲和力的新型化合物。数据表明，洛拉替尼在细胞测定中以亚纳摩尔效力抑制各种致癌 ROS1 融合变体，并且它对多种激酶表现出显着的选择性。据我们所知，洛拉替尼 是迄今为止报道的最有效、最具选择性的 ROS1 抑制剂。相对于克唑替尼、第二代 ALK 抑制剂色瑞替尼和艾来替尼以及多靶点激酶抑制剂福替尼，洛拉替尼在生化和细胞检测中均表现出改善的 ROS1 效力。
共晶结构分析表明，洛拉替尼(Lorlatinib)对抗 ROS1 的卓越功效归因于该化合物与 ROS1 激酶结构域之间的多重相互作用。在体内，洛拉替尼在 ROS1 融合驱动的肿瘤中以个位数纳摩尔浓度表现出显着的细胞减灭抗肿瘤活性。洛拉替尼在小鼠、大鼠和狗中具有良好的耐受性。洛拉替尼精湛的效力、激酶选择性和良好的理化特性赋予了令人印象深刻的临床前治疗指数。在临床前研究中，通过比较游离 C 确定，洛拉替尼针对 ROS1 融合的估计安全裕度>100倍洛拉替尼在小鼠、大鼠和狗中具有良好的耐受性。洛拉替尼精湛的效力、激酶选择性和良好的理化特性赋予了令人印象深刻的临床前治疗指数。更多关于劳拉替尼信息可扫描下方二维码咨询：
