在一名患有转移性间变性淋巴瘤激酶 ( ALK ) 重排肺癌的患者中，由于ALK激酶结构域的突变，对克唑替尼产生了耐药性。预计该突变会导致氨基酸残基 1156 (C1156Y) 处的半胱氨酸被酪氨酸取代。她的肿瘤对第二代 ALK 抑制剂没有反应，但对第三代抑制剂 lorlatinib (劳拉替尼) 有反应。当她的肿瘤复发时，对耐药肿瘤进行测序发现存在ALK除了 C1156Y 突变之外，还存在 L1198F 突变。L1198F 取代通过药物结合的空间干扰赋予了对lorlatinib(劳拉替尼)的耐药性。然而，矛盾的是，L1198F 增强了与克唑替尼的结合，抵消了 C1156Y 的作用，并使耐药癌症对克唑替尼重新敏感。该患者再次接受克唑替尼治疗，她的癌症相关症状和肝功能衰竭得到了缓解。
Lorlatinib (劳拉替尼)是一种新型、可逆、ATP 竞争性小分子 ALK 和相关酪氨酸激酶 ROS1 抑制剂。在细胞系中，这种第三代抑制剂对 ALK 具有亚纳摩尔至低纳摩尔的效力，并保留了针对所有已知耐药突变体的效力。 Lorlatinib 对 ALK 也具有高度选择性。劳拉替尼的选择性通过靶向 ALK 酪氨酸激酶结构域中的特定残基(1198 位亮氨酸 (L1198))而得到增强，该残基仅在约 25% 的激酶中检测到。
在这里，我们描述了一位患有转移性ALK重排 NSCLC 的女性，她之前接受过多种治疗，包括克唑替尼和色瑞替尼，随后对劳拉替尼产生了反应。在她接受劳拉替尼治疗期间，疾病最终复发，但她再次对克唑替尼产生反应。我们描述了该患者对劳拉替尼耐药和对克唑替尼重新敏感的分子基础。
我们的结果还强调 ALK L1198F 作为ALK重排 NSCLC的新型耐药机制。值得注意的是，这种取代改变了用于增强 lorlatinib(劳拉替尼) 对 ALK 相对于其他激酶的选择性的确切残基。针对较小亮氨酸残基产生的额外空间构成了获得选择性的药物化学方法的基础。这种选择性策略并未在克唑替尼的开发中使用，事实上，克唑替尼结合和抑制 ALK L1198F 的能力甚至比结合和抑制野生型 ALK 的能力还要强。总的来说，这些结果表明，对药物靶点结构和功能特征的详细了解可以用于药物设计策略，并导致临床相关的药物活性预测。更多劳拉替尼信息可添加下方康安顾问微信咨询：
