inc280卡马替尼是一种高效、选择性的 MET 受体抑制剂，在具有多种 MET 畸变类型的临床前癌症模型中显示出体外和体内活性。其临床疗效和安全性在前瞻性、国际、多队列、开放标签、2 期试验 GEOMETRY mono-1 中进行了分析。该试验包括未接受治疗或接受过治疗的 IIIB 期和 IV 期 NSCLC 患者，无 EGFR 突变或 ALK 融合，且 MET 扩增或 MET 外显子 14 跳跃突变检测呈阳性。MET扩增的NSCLC根据肿瘤组织中的基因拷贝数(GCN)分类如下：GCN小于4、4-5、6-9和10或更高。值得注意的是，GCN 小于 10 的患者疗效有限，总体缓解率 (ORR) 为 7-12%，中位无进展生存期 (PFS) 为 2.7-3.6 个月。在 GCN 为 10 或更高的肿瘤中，29% 的已接受治疗患者和 40% 的初治患者出现客观缓解。
具有 MET 扩增的晚期 NSCLC 的治疗选择还包括 MET 抑制剂克唑替尼 (crizotinib)。功效数据来自小规模的 1 期和 2 期试验。1 期 PROFILE 1001 试验招募了 38 名 MET 阳性(MET/CEP7 比率≥ 1.8)的 NSCLC 患者。与 GEOMETRY mono-1 试验的结果一致，高 MET 扩增患者的缓解率更高：MET/CEP7 比率≥4.0 的 ORR 为 38%，MET/CEP7 比率 2-4 的 ORR 为 14.3%，MET 为 33.3% /CEP7 比率 >1.8.中位 PFS 分别为 6.7、1.9 和 1.8 个月。同样，METROS 2 期试验招募了 26 名 MET 失调的 NSCLC 患者，其中 16 名患者出现 MET 扩增，9 名患者出现 MET 外显子 14 (METex14) 跳跃突变，1 名患者同时出现两种突变。ORR 为 27%(全部部分缓解)，42% 的病例病情稳定，总体疾病控制率 (DCR) 为 69%。尽管对于预先治疗的人群来说，治疗反应率是有希望的，但生存结果很差：在 21 个月的随访中，中位 PFS 和 OS 分别为 4.4 和 5.4 个月。
迄今为止，inc280卡马替尼和克唑替尼均未获得 FDA 或 EMA 批准用于经过预处理得高水平 MET 扩增NSCLC。
外显子 14 编码 MET 受体的 47 个氨基酸的近膜结构域，这是防止 MET 过度表达并由此产生过度信号的关键调节区域 。MET 外显子 14 错误剪接背后的基因组事件非常复杂，包括多种类型的改变，例如点突变、插入或缺失。致癌的具体机制尚未完全阐明，然而，该区域的缺失会导致 MET 受体降解受损和信号通路异常激活。
在 NSCLC 中，通过 DNA 或 RNA NGS 测试，大约 2-4% 的病例中观察到 METex14 。鉴于可能导致 MET 外显子 14 跳跃的改变的多样性以及这些改变在 MET 基因中的潜在位置，最佳测试技术仍然存在争议。 2 期试验 GEOMETRY mono-1 包括 97 名 MET 外显子 14 跳跃突变检测呈阳性的患者。在这部分患者中，inc280卡马替尼显示出显着的抗肿瘤活性。在之前接受过一到两种治疗的患者中，有 41% 的患者出现了总体缓解，而在未接受过治疗的患者中，有 68% 的患者出现了总体缓解;中位缓解持续时间 (DoR) 分别为 9.7 个月和 12.6 个月。接受过治疗的患者的中位 PFS 为 5.4 个月，未经治疗的患者为 12.4 个月。值得注意的是，对inc280卡马替尼的反应很快，大多数患者在第一次放射学评估时就表现出反应。更多关于卡马替尼的信息可添加下方康安顾问微信咨询：
