Lorlatinib (洛拉替尼)是一种新型、口服、可逆、ATP 竞争性的 ALK 和 ROS1 大环 TKI。这种有效且高度选择性的第三代抑制剂旨在穿透血脑屏障并克服已知的ALK耐药突变。在细胞系模型中，洛拉替尼对“野生型” ALK具有低纳摩尔效力，并保留对ALK耐药突变体(包括ALK G1202R)的效力。还在各种不同的 ALK 阳性 NSCLC 皮下异种移植肿瘤模型和颅内 ALK 阳性肿瘤模型中表现出抗肿瘤活性。此外，洛拉替尼可有效抑制 ROS1.并在体外和体内保留针对ROS1 G2032R 的活性。总而言之，这些临床前研究表明，对于使用目前可用的 TKI 复发的 ALK 和 ROS1 阳性患者，洛拉替尼可能是一种有效的治疗策略。
在首次人体剂量递增研究中，洛拉替尼(一种高效、选择性、脑渗透性第三代 ALK/ROS1 抑制剂)在既往接受过治疗的 ALK 或 ROS1 阳性 NSCLC 患者中表现出抗肿瘤活性。
目前，晚期 ALK 阳性 NSCLC 的标准治疗包括一线克唑替尼，随后是更有效的第二代 ALK TKI，例如色瑞替尼、艾来替尼或布加替尼。先前的工作表明，大多数克唑替尼耐药肿瘤仍然依赖 ALK ，并且对靶标进行更有效的抑制足以克服克唑替尼耐药性。在研究中，洛拉替尼(lorlatinib) 在生化和细胞检测中比第二代 ALK TKI 更有效，在既往接受过第一代和第二代 ALK TKI 治疗的患者中，该药物具有高度活性，26 名患者中的确认缓解率为 11 名 (42%)，中位 DOR 为 11·7 个月。因此，即使在第二代 ALK TKI 失败后，很大一部分 ALK 阳性患者仍保持 ALK 依赖性，并从更有效的 ALK 抑制中获益。
最近的研究发现了多种不同的第二代 ALK TKI 耐药机制。 克唑替尼耐药肿瘤中 20-25% 获得继发性ALK突变，与之相反，对第二代 TKI 产生耐药性的肿瘤中约 50% 具有继发性ALK突变，其中ALK G1202R 占主导地位。临床前研究表明，lorlatinib 保留了针对所有单一ALK耐药突变体的活性。在这项研究中，我们观察了洛拉替尼治疗前肿瘤标本中记录有ALK耐药突变的所有 8 名患者的肿瘤消退情况，其中包括 4 名患有 ALK 耐药突变的患者。ALK G1202R，表明这些肿瘤仍然依赖于 ALK。相比之下，我们在四名肿瘤未检测到ALK耐药突变的患者中观察到肿瘤没有消退。这一发现与克唑替尼耐药情况下观察到的结果明显不同，表明在第二代 TKI 失败后，一些肿瘤可能会失去 ALK 依赖性。我们研究的一个局限性是在洛拉替尼之前接受重新活检的患者数量很少。需要更大规模的研究来确定第二代抑制剂复发时检测到的ALK耐药突变是否可以作为对 lorlatinib 反应的分子预测因子。更多劳拉替尼信息可添加下方康安顾问二维码咨询：
