神经母细胞瘤含有ALK畸变，临床上对克唑替尼耐药，但临床前对第三代 ALK 抑制剂洛拉替尼(国内商品名博瑞纳)敏感。我们进行了一项首次儿童研究，评估洛拉替尼联合或不联合化疗治疗患有复发性或难治性 ALK 驱动的神经母细胞瘤的儿童和成人。该试验正在进行中，我们在此报告了三个已达到预先指定的主要终点的队列：洛拉替尼作为单一药物用于儿童(12 个月至 <18 岁);洛拉替尼作为成人(≥18岁)的单药;洛拉替尼与托泊替康/环磷酰胺联合用于儿童(<18 岁)。主要终点是安全性、药代动力学和推荐的 2 期剂量 (RP2D)。次要终点是缓解率和123I-间碘苄基胍 (MIBG) 反应。洛拉替尼儿童剂量为 45–115 mg/m 2 /剂量，成人剂量为 100–150 mg。常见不良事件 (AE) 为高甘油三酯血症 (90%)、高胆固醇血症 (79%) 和体重增加 (87%)。神经行为不良事件主要发生在成人中，并通过维持/减少剂量来解决。儿童中洛拉替尼联合化疗和不联合化疗的 RP2D 均为 115 mg/m 2.单药成人 RP2D 为 150 mg。18岁以下的单药缓解率(完全/部分/轻微)为30%;≥18年，67%;对于<18岁的化疗联合用药，为63%;27 名缓解者中的 13 名 (48%) 实现了 MIBG 完全缓解，支持洛拉替尼快速转化为针对新诊断的高风险、ALK 驱动的神经母细胞瘤患者的 3 期试验。
洛拉替尼(博瑞纳)是一种 ALK 和 ROS1 的第三代大环抑制剂，旨在维持NSCLC 中第一代或第二代 ALK TKI 产生的耐药ALK突变的效力。对患有 ALK 驱动或 ROS1 驱动的 NSCLC 成人的早期临床试验表明，单药洛拉替尼具有客观且持久的反应，包括患有中枢神经系统 (CNS) 转移的患者和既往接受过其他 ALK TKI 治疗的患者。接受 200 mg 每日剂量的成人出现一种 2 级认知效应的剂量限制性毒性 (DLT)。成人推荐 2 期剂量 (RP2D) 确定为每天 100 mg，比 DLT低两个剂量水平。尽管周围水肿和神经病变的常见不良事件 (AE) 与其他 ALK TKI 相似，但也观察到高甘油三酯血症、高胆固醇血症和中枢神经系统影响等独特的 AE 。
洛拉替尼在成人癌症中表现出对获得性ALK激活突变的高效力，包括在神经母细胞瘤中从头发现的难治性ALK变异(F1174L 和 F1245C)。Lorlatinib 在 ALK 驱动的神经母细胞瘤体内临床前模型中发挥有效活性，抗肿瘤剂量比克唑替尼低 10-30 倍。洛拉替尼 在含有 F1174L、F1245C 或 R1275Q ALK的克唑替尼耐药性和敏感神经母细胞瘤来源的异种移植物中诱导肿瘤完全消退突变，证明洛拉替尼具有克服克唑替尼耐药性的潜力。这些数据为洛拉替尼用于 ALK 驱动的神经母细胞瘤患者的临床开发提供了临床前基本原理。更多劳拉替尼信息可添加下方康安顾问二维码咨询：
