胰腺导管腺癌(PDAC)是最常见的胰腺恶性肿瘤，是美国癌症相关死亡的第四大常见原因。局部进展、早期肿瘤播散和现有治疗方法疗效低是其高死亡率的主要原因。ERBB家族在PDAC中过度表达，并在其肿瘤发生中发挥重要作用；然而，单靶点ERBB抑制剂在这种疾病中的活性有限。在这里，我们检查了达克替尼Dacomitinib（一种泛ERBB受体抑制剂）对PDAC细胞的抗肿瘤活性。
使用细胞增殖测定和结晶紫染色测定达克替尼Dacomitinib的抗增殖作用。进行膜联蛋白V/PI染色、放射治疗以及细胞迁移和侵袭测定，分别检查达克替尼Dacomitinib对细胞凋亡、放射敏感性和细胞运动的影响。应用定量逆转录PCR(qRT-PCR)和蛋白质印迹分析来阐明达克替尼Dacomitinib抗肿瘤活性的分子机制。
我们发现达克替尼Dacomitinib通过抑制FOXM1及其靶标Aurora激酶B和细胞周期蛋白B1来减少PDAC细胞增殖。此外，我们发现达克替尼Dacomitinib通过抑制抗凋亡蛋白survivin和MCL1来诱导细胞凋亡并增强放射敏感性。达克替尼Dacomitinib治疗通过抑制上皮间质转化(EMT)标志物ZEB1、Snail和N-钙粘蛋白来减弱细胞迁移和侵袭。相比之下，我们发现单靶向ERBB药物的抗肿瘤活性包括西妥昔单抗（抗EGFR单克隆抗体）、曲妥珠单抗（抗HER2单克隆抗体）、H3.105.5（抗HER3单克隆抗体）和厄洛替尼（EGFR小分子抑制剂））是边缘的。
我们的研究结果表明，达克替尼Dacomitinib介导的ERBB受体阻断优于单靶点ERBB抑制，并为进一步研究达克替尼Dacomitinib在治疗ERBB驱动的PDAC中的治疗潜力提供了理论基础。
