COSMIC-312试验的目的是在未经治的晚期肝细胞癌患者中比较卡博替尼(xl184)+阿替利珠单抗与索拉非尼。在初步分析中，与索拉非尼相比，卡博替尼+阿替利珠单抗显著延长了无进展生存期。我们在本文中报告了预先计划的最终总生存期分析，以及更长时间随访后的最新安全性和疗效结果。
方法：
COSMIC-312是一项在32个国家178个中心进行的开放标签、随机、3期研究。年龄≥18岁、既往未经治疗的晚期肝细胞癌患者符合纳入标准。根据《实体瘤疗效评价标准》1.1版(RECIST 1.1)，患者必须有可测量的病变，并且有足够的骨髓和器官功能，包括Child-Pugh A级肝功能;患纤维板层癌、肉瘤样肝细胞癌或混合型肝细胞胆管癌的患者不符合纳入标准。我们利用基于网络的交互式应答系统(2∶1∶1)将患者随机分组，分别接受每日1次口服卡博替尼40 mg +每3周1次静脉给药阿替利珠单抗1.200 mg联合治疗、每日2次口服索拉非尼400 mg或每日1次口服卡博替尼60 mg单药治疗。根据疾病病因、地理区域以及是否有肝外疾病或大血管侵犯对随机化进行分层。双主要终点是卡博替尼+阿替利珠单抗与索拉非尼的比较:由盲化的独立放射学委员会根据RECIST 1.1判定的前372例患者(之前已报告)的无进展生存期，以及卡博替尼+阿替利珠单抗或索拉非尼组所有患者的总生存期。次要终点是卡博替尼组和索拉非尼组所有患者的无进展生存期。本文给出了所有随机分组患者的结局，包括最终总生存期。在接受至少一剂研究药物的所有随机分组患者中评估安全性。
发现：
从2018年12月7日至2020年8月27日，432例患者被随机分配接受联合治疗，217例接受索拉非尼治疗，188例接受卡博替尼(xl184)单药治疗，这些患者被纳入所有疗效分析。男性704例(84%)，女性133例(16%)。其中824例患者接受了至少1剂研究治疗，并被纳入安全性人群。中位随访时间22.1个月(IQR 19.3 ~ 24.8)。联合治疗组和索拉非尼组的中位总生存期分别为16.5个月(96% CI 14.5 ~ 18.7)和15.5个月(12.2 ~ 20.0)(风险比0.98 [0.78 ~ 1.24];分层时序p= 0.87)。联合治疗组、索拉非尼组和卡博替尼单药治疗组的中位无进展生存期分别为6.9个月(99% CI 5.7 ~ 8.2)、4.3个月(99% CI 2.9 ~ 6.1)和5.8个月(99% CI 5.4 ~ 8.2)(联合治疗与索拉非尼相比，HR 0.74 [0.56 ~ 0.97];单药卡博替尼与索拉非尼相比，HR 0.78 [99% CI 0.56 ~ 1·09]，p= 0.05)。联合治疗组429例患者中的281例(66%)、索拉非尼组207例患者中的100例(48%)和卡博替尼单药治疗组188例患者中的108例(57%)发生了3级或4级不良事件。最常见的是高血压(37例[9%]vs 17例[8%]vs 23例[12%])、掌足红肿(36例[8%]vs 18例[9%]vs 16例[9%])、天冬氨酸转氨酶升高(42例[10%]vs 8例[4%]vs 17例[9%])、丙氨酸转氨酶升高(40例[9%]vs 6例[3%]vs 13例[7%])。联合治疗组223例(52%)患者、索拉非尼组84例(41%)患者和卡博替尼单药组87例(46%)患者发生了严重不良事件。联合治疗组6例(1%)患者发生了与治疗相关的死亡(脑病、肝衰竭、药物性肝损伤、食管静脉曲张出血、多器官功能障碍综合征和肿瘤溶解综合征)，索拉非尼组1例(<1%)患者(一般身体健康状况恶化)，卡博替尼单药治疗组4例(2%)患者(虚弱、胃肠出血、脓毒症和胃穿孔)。
总之：在晚期肝细胞癌患者中，与索拉非尼相比，卡博替尼(xl184)+阿替利珠单抗一线治疗未延长总生存期。联合治疗与索拉非尼相比的无进展生存期获益得以维持，且无新的安全信号。更多信息可添加康安顾问微信咨询：
