劳拉替尼lorlatinib是一种有效的脑渗透性第三代间变性淋巴瘤激酶(ALK)/ROS1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，在晚期ALK阳性非小细胞肺癌（包括患有以下疾病的患者）中具有强大的临床活性。之前的ALKTKI失败。劳拉替尼lorlatinib反应的分子决定因素尚未确定，但临床前数据表明ALK耐药突变可能代表既往治疗患者反应的生物标志物。
从劳拉替尼lorlatinib注册II期研究中收集了198名ALK阳性非小细胞肺癌患者的基线血浆和肿瘤组织样本。我们使用Guardant360分析血浆DNA中的ALK突变。使用以ALK突变为重点的下一代测序分析对肿瘤组织DNA进行分析。根据ALK突变状态评估客观缓解率、缓解持续时间和无进展生存期。
大约四分之一的患者通过血浆或组织基因分型检测到ALK突变。在患有克唑替尼耐药性疾病的患者中，使用血浆或组织基因分型，劳拉替尼lorlatinib的疗效在有和没有ALK突变的患者中具有可比性。相比之下，在1种或多种第二代ALKTKI失败的患者中，ALK突变患者的客观缓解率较高（62%vs32%[血浆]；69%vs27%[组织]）。根据血浆基因分型，有和没有ALK突变的患者的无进展生存期相似（中位时间为7.3个月vs5.5个月；风险比，0.81），但通过组织基因分型鉴定出ALK突变的患者的生存时间明显更长（中位数，11.0个月vs5.4个月；风险比，0.47）。
在1种或多种第二代ALKTKI治疗失败的患者中，与无ALK突变的患者相比，劳拉替尼lorlatinib对ALK突变的患者显示出更高的疗效。第二代TKI失败后对ALK突变进行肿瘤基因分型可能会识别出更有可能从劳拉替尼lorlatinib中获得临床获益的患者。
