最初对酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 有反应的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者最终会由于 EGFR 突变的累积和其他较少研究的机制（例如肿瘤微环境 (TME) 的参与）而产生耐药性。在这里，我们检查了 MET 抑制剂卡马替尼（capmatinib）治疗奥希替尼耐药 NSCLC 和使 TME 正常化的潜力。
我们首先确定，当 HCC827 和 H1975 细胞与从奥希替尼耐药患者中分离的 CAF 共培养时，对奥希替尼的耐药性增加。此外，我们发现 CAF 促进了 HCC827 和 H1975 细胞的上皮-间质转化 (EMT) 和自我更新能力。我们随后发现 CAF 培养的 HCC827 和 H1975 均显示出显着更高的 MET、Akt、Snail 和 IL-1β 表达，这与存活和炎症反应相关。这些细胞反过来又促进了正常肺成纤维细胞生成 CAF。随后，我们观察到卡马替尼（capmatinib）治疗导致 CAF 共培养的 H1975 和 HCC827 对奥希替尼重新敏感，同时降低 EMT 和自我更新能力。使用 siRNA 的 MET 沉默实验支持用 capmatinib 进行的观察，同时具有更大的幅度。MET 沉默的细胞表现出炎症标志物 IL-1β 和 NF-κB 的表达严重受阻；EMT 标志物，Snail 和 Vimentin，同时增加了 E-cadherin。最后，我们证明了 capmatinib 和 osimertinib 的组合导致肿瘤抑制增加，并且患者来源的异种移植 (PDX) 模型中的 CAF 数量显着减少。
综上所述，我们的研究结果表明，NSCLC 细胞与其 TME (CAF) 之间的 MET/Akt/Snail 信号传导增加，导致奥希替尼耐药。卡马替尼对该通路的抑制可能会绕过 EGFR 激活突变，并通过靶向肿瘤细胞和 CAF 来克服奥希替尼耐药性。
第三代 EGFR 靶向抑制剂奥希替尼已在对吉非替尼和阿法替尼均具有获得性耐药性的患者中显示出生存获益。不幸的是，与他们的前辈一样，接受奥希替尼治疗的患者通过获得额外的突变体 C797S 逐渐产生耐药性。osimertinib 的根本原因似乎尚不清楚，但在某种程度上，我们证明了 CAF 可能导致了这种现象。CAF 的存在似乎诱导了几种致癌途径的表达，例如 MET、Akt 和 EMT/干细胞标记物、Snail 和 β-连环蛋白。MET和Akt 活性增加与对 EGFR TKI 抑制剂的获得性耐药有关，与 EGFR 中的其他突变无关。此外，我们的研究结果表明，由于 CAF 的共培养，EMT 也得到增强，Snail 和 β-连环蛋白的增加可能有助于这些 NSCLC 细胞的生存优势。CAF 共培养的 H1975 和 HCC827 细胞能够形成明显更多的肿瘤球，具有增强的自我更新和耐药能力。我们的研究结果强烈表明，CAF 等肿瘤微环境因素也导致 NSCLC 对奥希替尼产生耐药性。
相反，我们还发现，与对奥希替尼敏感的对应物相比，从患者身上获得的奥希替尼耐药肺癌细胞通过释放显着更高量的 TGFβ1 来增强 CAF 转化。基于这些发现，我们探索了使用卡马替尼与奥希替尼联合抑制 MET 信号传导的可能性。我们发现先用卡马替尼治疗再用奥希替尼显着地使 CAF 训练的奥希替尼耐药 H1975 细胞和 OR 细胞（从患者身上获得的奥希替尼耐药 NSCLC）再敏化。这种卡马替尼-奥希替尼序贯治疗方案似乎通过两条主要途径克服了奥希替尼耐药性。首先，抑制多种致癌信号网络，包括 EGFR、MET、Akt 和 EMT/干性信号、Snail 和 β-catenin。其次，通过使肿瘤微环境正常化的间接方式，卡马替尼-奥希替尼联合方案导致奥希替尼耐药 NSCLC 的 TGFβ1 分泌减少，从而促进 CAF 转化。
随后，我们还使用功能获得和丧失实验证明了 MET 在促进奥希替尼方面的重要功能。总的来说，这项研究通过抑制 MET/Akt/Snail 信号和 CAF 转化，为使用卡马替尼治疗奥希替尼耐药 NSCLC 细胞提供了临床前支持。
目前卡马替尼（capmatinib）已经被 FDA 批准用于治疗携带 MET 外显子 14 跳跃突变且在铂类化疗期间或之后疾病进展的转移性 NSCLC 患者。然而，诸如本研究中描述的序贯治疗方案尚未见报道。未来临床试验的设计需要进一步调查。
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