洛拉替尼（英文名：Lorlatinib）是第三代间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，最初开发用于抑制导致对第一代和第二代 ALK-TKI 耐药的 ALK 突变形式（例如、克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼或布加替尼）在晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中的应用。与其广泛的 ALK 突变覆盖率和优化的中枢神经系统穿透血脑屏障相一致，洛拉替尼在初治患者和第一代和第二代 ALK TKIs 后复发的患者中显示出显着的全身和颅内活性。目前，洛拉替尼不仅能用于治疗一二代耐药的ALK阳性肺癌患者，还能用于治疗初治ALK阳性肺癌患者。不过洛拉替尼有一个独特的副作用特征，在 >80% 的肺癌患者中包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症。
与其他 ALK-TKIs 相比，洛拉替尼具有独特的治疗相关不良事件特征，其特征是高胆固醇血症和高甘油三酯血症的频繁发生，已发现这些情况发生在 61% 和 82% 的洛拉替尼治疗患者中，包括在合并安全性中分析 (n= 295) 。全球 2 期研究 B7461001 (NCT01970865) 的结果显示，总胆固醇和甘油三酯的 3 级或 4 级升高的发生频率均为 16%。高脂血症——包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症——是洛拉替尼最常报告的不良反应，通常发生在治疗的前几周（中位发病时间为 15 天）。洛拉替尼的高脂血症是临床环境中暂时（但不是永久）停用洛拉替尼和减少剂量的常见原因，这需要快速启动降脂药物。因此，大多数 (>80%) 患者在首次服用洛拉替尼后 3 周内（中位发病时间为 20 天）接受了至少一种降脂药物，约 25% 的患者接受了降脂药物对于高胆固醇血症或高甘油三酯血症需要加用第二种药物。由于洛拉替尼主要通过 CYP3A4 代谢，所谓的 3A4 他汀底物阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀不应作为降脂药物联合用于接受洛拉替尼治疗的患者。非 3A4 他汀底物瑞舒伐他汀、普伐他汀和匹伐他汀不会被 CYP3A4 酶显着代谢，因此他汀与洛拉替尼不良相互作用的可能性显着降低。瑞舒伐他汀是目前唯一推荐用于洛拉替尼相关高脂血症的降脂药，因为它与能够与洛拉替尼相互作用的 CYP450 酶的参与度较低。
鉴于 ALK 易位患者的预后和生存得到改善，更好地了解洛拉替尼引发的高胆固醇血症/高甘油三酯血症的主要原因可能会提供新的治疗策略，以预防或管理洛拉替尼在 ALK 阳性患者中不良的调脂活性非小细胞肺癌。在这里，我们检验了洛拉替尼可能直接促进人肝细胞高胆固醇血症和高甘油三酯血症的假设。首先，使用非靶向脂质组学，包括超高压液相色谱精确质量四极杆飞行时间质谱和电喷雾电离 (UHPLC-ESI-QTOF-MS/MS) ，以及中性脂质成像，我们探索了洛拉替尼改变肝癌组织来源的Huh-7 和 HepG2细胞脂质组的能力，这些细胞被用作原代药物的替代品肝细胞。其次，我们研究了水飞蓟宾——一种在急性和慢性肝损伤患者中起保肝作用的黄酮木脂素––可能会阻止洛拉替尼在肝细胞中的脂质修饰活性。如果水飞蓟宾用于临床治疗洛拉替尼相关的高脂血症，为了预测可能相关的药物间相互作用，我们最终探索了水飞蓟宾与目前使用的他汀类药物相比相互作用和阻断 CYP3A4 活性的能力。我们现在提供一流的证据表明洛拉替尼的高血脂作用可能至少部分涉及诱导肝细胞中胆固醇和甘油三酯含量增加，这可以通过水飞蓟宾来预防或逆转。
高脂血症包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症，是洛拉替尼独特的不良副作用，主要通过剂量中断/调整和降脂治疗来控制。我们在此报告临床相关浓度的洛拉替尼直接改变人肝细胞的脂质谱。水飞蓟宾，一种黄酮木脂素，对 ALK 重排 NSCLC 患者的脑转移具有显着的临床疗效，并且能够在体外克服对 ALK-TKI 的耐药性，保护肝细胞的天然脂质组免受洛拉替尼的高血脂作用，并防止治疗相关浓度的脂质积累。更多关于洛拉替尼的信息，可扫描下方二维码咨询：
