在 3%–5% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中发现间变性淋巴瘤激酶 (ALK ) 重排。根据在ALK重排 NSCLC中比较一线艾乐替尼与克唑替尼的两项 3 期试验，ALK阳性肺腺癌的标准首次治疗是艾乐替尼。此外，第三代 ALK 抑制剂劳拉替尼（Lorlatinib）已被证明对第一代或第二代 ALK 抑制剂获得性耐药的患者有效，而且目前劳拉替尼也已获批一线治疗ALK阳性NSCLC。
然而，除了ALK中的复合突变外，很少有关于劳拉替尼（Lorlatinib）获得性耐药机制的报道。在这里，我们报告了一例ALK阳性肺腺癌患者，该患者在脑转移治疗期间获得了对劳拉替尼的耐药性，并显示组织学转化为鳞状细胞癌并伴有MET扩增。
案例报告
一名 58 岁的非吸烟女性在 2011 年被诊断为临床 T1aN3M0 IIIB 期腺癌。她随后接受同步放化疗（顺铂加长春瑞滨，胸部放疗 60 Gy，分 30 次）。计算机断层扫描 (CT) 在该方案的三个周期后显示出良好的部分反应。然而，在 CT 上发现了 1 级放射性肺炎，最终停止了进一步的巩固化疗。她的肺癌病灶和放射性肺炎在没有任何治疗的情况下用CT监测。四个月后，放射性肺炎在 CT 上有所改善，但发现进行性疾病。她接受了 13 个周期的培美曲塞、5 个周期的多西他赛和 6 个周期的吉西他滨。磁共振成像 (MRI) 发现多处脑转移，并采用伽玛刀放射外科治疗病灶。此外， ALK测试2012年日本批准重排，肺癌标本经荧光原位杂交（FISH）检测发现ALK重排；她随后接受了为期 21 个月的克唑替尼作为五线治疗。因胸部病灶和脑转移复发，艾乐替尼27个月，色瑞替尼3个月，培美曲塞加贝伐珠单抗3个周期，伽玛刀治疗7个疗程。然而，由于脑转移瘤的复发，她接受了劳拉替尼作为九线治疗。开始使用劳拉替尼四个月后，脑转移得到控制。在劳拉替尼治疗期间，由于 3 级水肿和 2 级周围感觉神经病变，需要减少剂量和暂时停药。在开始劳拉替尼治疗六个月后，她因偏瘫来我院就诊。头颅 MRI 显示右颞叶转移病灶扩大，并伴有严重的实质水肿。为了减轻患者的症状，切除了肿瘤，偏瘫情况有所改善。
组织病理学复查显示转移性脑标本中的癌细胞已从腺癌转变为鳞状细胞肺癌。使用 Oncomine Dx Target Test (ThermoFisher Scientific) 对 46 种癌基因进行了下一代测序 (NGS)，结果显示没有ALK或其他驱动癌基因的二次突变。在诊断时和劳拉替尼耐药后，用 FISH 评估样本中MET的扩增。诊断时样本中部分细胞可见MET扩增，但劳拉替尼耐药后样本中MET扩增明显增加。
脑肿瘤切除后恢复使用劳拉替尼（Lorlatinib），并持续至脑部 MRI 证实中枢神经系统进展。
继发性ALK突变是抑制剂耐药的主要原因，在 20%–35% 的克唑替尼耐药肿瘤中发现。8.3%的克唑替尼耐药肿瘤也发现ALK基因扩增，以及KRAS突变、EGFR突变、KIT扩增等旁路信号激活，并且在克唑替尼耐药的肿瘤中发现了 EGFR 自身磷酸化增加。ALK突变在对第二代 ALK 抑制剂耐药的肿瘤中比在对第一代抑制剂耐药的肿瘤中更频繁地被发现。最近有两项研究报告了劳拉替尼（Lorlatinib）耐药的机制。一项研究调查了来自五名ALK阳性肺癌患者的纵向肿瘤样本中劳拉替尼耐药的机制。在两名ALK患者中发现了类似的上皮间质转化 (EMT) 介导的耐药性在 2 例患者中发现了激酶结构域复合突变介导的耐药性，在 1 例患者中发现了NF2双等位基因功能丧失突变。另一项研究显示，在施用第二代 ALK 抑制剂后，52 例活检中有 6 例 (12%) 有MET扩增，23 例劳拉替尼后活检中有 5 例 (22%) 有 MET 扩增。此外，两个肿瘤标本具有相同的ST7-MET重排，其中一个具有并发的MET扩增。双重 ALK/MET 抑制使含有ST7-MET和MET扩增的患者来源细胞系对 ALK 抑制剂重新敏感。
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