卡马替尼（Capmatinib）是一种具有强大中枢神经系统 (CNS) 穿透力的高选择性和强效 MET TKI，已获得美国 FDA 批准用于治疗携带 MET 外显子 14 跳跃改变的 NSCLC。在 II 期 GEOMETRY mono-1 试验中，卡马替尼（Capmatinib）在 41% 的化疗患者和 68% 的初治 MET 外显子 14 改变的 NSCLC 患者中引起了客观反应。卡马替尼显示出有前途的中枢神经系统活性，颅内反应率为 54%。
研究表明，capmatinib 在克唑替尼耐药的 MET 改变的 NSCLC 中的抗肿瘤活性适中。我们在因不耐受而停用克唑替尼的患者和接受干预性非 MET 定向治疗的患者中观察到了活性信号。有趣的是，克唑替尼治疗进展后接受化疗或免疫治疗作为干预治疗的 4 名患者的 ORR 和疾病控制率分别为 50% 和 100%。在这些环境中对卡马替尼的敏感性可能反映了不存在耐药克隆或由于在干预治疗期间没有选择压力的情况下用 MET TKI 敏感克隆重新填充而产生的再治疗效果。所有四名接受克唑替尼 CNS 进展的患者均观察到 CNS 转移稳定，其中两个疾病明显缩小，尽管不符合 RANO PR 的标准。尽管如此，尽管总体疾病控制率为 80%，但 10% 的 ORR 和 5.5 个月的中位 PFS 强调了对替代治疗策略的需求，这些策略可以诱导更深层次和更持久的反应。
在导致卡马替尼获得批准的 GEOMETRY mono-1 研究中，一线治疗患者的反应率为 68%，之前接受过化疗或免疫治疗的患者的反应率为 41%。这些数据与卡马替尼在克唑替尼后测序时的适度疗效相结合表明，卡马替尼的最佳位置是作为 MET 外显子 14 跳跃的 NSCLC 患者的一线治疗。
MET TKI 根据受体结合机制分为几类。I 型抑制剂（例如卡马替尼和克唑替尼）以其活性构象结合受体，而 II 型抑制剂靶向受体的非活性状态。I 型结合依赖于与 MET 受体铰链区的关键相互作用以及 TKI 和激酶激活环中 Y1230 残基之间的 π 堆叠相互作用。涉及 D1228 和 K1110 的盐桥可将激活环稳定在最佳结合配置中。模型预测盐桥的不稳定或 Y1230 的重新定位将削弱所有 I 型 TKI 对 MET 受体的结合亲和力。因此，卡马替尼（Capmatinib）与克唑替尼具有共同的弱点，可能会损害其在克唑替尼预处理人群中的活性。
总之，在这项 II 期研究中，我们观察到卡马替尼（Capmatinib）在接受过克唑替尼治疗的患者中具有适度的抗肿瘤活性，这可能是由于克唑替尼耐药机制的出现导致了对卡马替尼交叉耐药。连同证明卡马替尼在一线与后线环境中疗效不同的数据，我们的研究结果支持优先考虑卡马替尼作为转移性 MET 外显子 14 改变的 NSCLC 的初始治疗。此外，我们的 ctDNA 分析表明，有效的卡马替尼后治疗策略将需要解决涉及 MAPK 通路的继发性MET突变和脱靶耐药机制。更多关于卡马替尼的信息可扫描下方二维码咨询：
