背景：Sotorasib索托拉西布是GTP酶蛋白KRAS G12C的特异性不可逆抑制剂。我们比较了sotorasib与标准治疗对先前接受过其他抗癌药物治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效和安全性。
方法：我们在22个国家的148个中心进行了一项随机、开放标签的3期试验。我们招募了年龄至少18岁且患有KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者，这些患者在之前的铂类化疗和PD-1或PD-L1抑制剂治疗后疾病进展。关键排除标准包括新的或进展中的未经治疗的脑损伤或有症状的脑损伤，先前确定的除KRAS G12C之外的致癌驱动突变，可获得批准的治疗（例如EGFR或ALK），先前使用多西他赛治疗（新辅助或辅助多西他赛是允许的，如果肿瘤在治疗终止后6个月内没有进展），先前使用直接KRAS G12C治疗抑制剂，在研究第1天后28天内进行全身抗癌治疗，并在治疗开始后2周内进行治疗性或姑息性放射治疗。我们随机分配(1:1)患者口服sotorasib（960mg每天一次）或静脉注射多西紫杉醇（75mg/m2每3周一次）以开放标签的方式使用交互式响应技术。随机化根据晚期疾病先前治疗线的数量（1vs2vs>2）、种族（亚洲vs非亚洲）和CNS转移病史（存在或不存在）进行分层。治疗一直持续到疾病进展、不耐受、开始另一种抗癌治疗、撤回同意或死亡（以先发生者为准）的独立中心确认。主要终点是无进展生存期，这是通过对意向治疗人群进行盲法、独立的中央审查来评估的。在所有接受治疗的患者中评估了安全性。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，NCT04303780，并且处于活动状态但不再招募。
发现：2020年6月4日至2021年4月26日期间，345名患者被随机分配接受sotorasib(n=171[50%])或多西他赛(n=174[50%])。sotorasib组的169名(99%)患者和多西他赛组的151名(87%)患者接受了至少一剂治疗。在中位随访17·7个月(IQR16·4-20·1)后，该研究达到了其主要终点，即与多西紫杉醇相比，sotorasib的无进展生存期有统计学意义的显着增加（中位无进展生存期生存5·6个月[95%CI4·3-7·8]对比4·5个月[3·0-5·7]；风险比0·66[0·51-0·86]；p=0·0017).Sotorasib耐受性良好，与多西紫杉醇相比，3级或更严重的事件（n=56[33%]vsn=61[40%]）和严重的治疗相关不良事件较少（n=18[11%]vsn=34[23%]）。对于索托拉西，最常见的3级或更严重的治疗相关不良事件是腹泻(n=20[12%])、谷丙转氨酶升高(n=13[8%])和天冬氨酸转氨酶升高(n=9[5%]).对于多西紫杉醇，最常见的3级或更严重的治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症(n=13[9%])、疲劳(n=9[6%])和发热性中性粒细胞减少症(n=8[5%]).
解释：与多西他赛相比，Sotorasib显着增加了无进展生存期，并且在具有KRAS G12C突变且之前接受过其他抗癌药物治疗的晚期NSCLC患者中具有更有利的安全性。
