为了了解药代动力学特征的差异，在从卵巢癌和乳腺癌异种移植模型收集的肿瘤、血浆和其他身体组织中评估了尼拉帕尼（niraparib）和奥拉帕尼的暴露情况。治疗剂量和时间表是根据每个模型中的 MTD 定义的，如先前报道的或在本研究中使用的模型中确定。在从原位接种BRCA1mut MDA-MB-436 三阴性乳腺癌 (TNBC) 细胞并用 75 mg 治疗的NOD/SCID 小鼠收集的样本中测量肿瘤、脑、骨髓、肌肉和血浆对尼拉帕尼和奥拉帕尼的暴露/kg 尼拉帕尼每日一次 (qd) 或 奥拉帕尼(100 mg/kg qd) 5 天。尼拉帕尼稳态时的最大浓度观察时间（tmax）、最大浓度观察平均值（Cmax）和WinNonlin计算的曲线下面积（AUC0-24h）在所有组织中均显着高于奥拉帕尼尽管在这个BRCA1mut 模型中尼拉帕尼的日剂量较低。在血浆、肿瘤和脑中，尼拉帕尼的剂量标准化暴露量分别是奥拉帕尼的 10 倍、51 倍和 100 倍。
尽管药物的组织分布通常在很大程度上取决于其物理化学特性，但表征肿瘤微环境的异常脉管系统、反应性基质和炎症可能会影响药物渗透。因此，还在从皮下植入BRCAwt OVC134 卵巢肿瘤片段并用尼拉帕尼 (50 mg/kg qd) 或 67 mg/kg 奥拉帕尼治疗的 BALB/c 裸鼠收集的样品中测量了尼拉帕尼和奥拉帕尼的组织和血浆暴露量在此模型中先前确定的 MTD 下，每天两次（出价），为期 2 天。与从BRCA mut TNBC 异种移植模型中获得的结果相似，在该BRCA中测试的所有组织类型中，尼拉帕尼都表现出优于奥拉帕尼的暴露量wt 卵巢癌异种移植模型，尽管尼拉帕尼的日剂量再次低于奥拉帕尼。在血浆、肿瘤和脑中，尼拉帕尼的剂量标准化暴露量分别是奥拉帕尼的 3 倍、16 倍和 34 倍。两种异种移植模型的结果一致表明，无论BRCA状态、肿瘤类型或小鼠宿主株系的差异如何，在所有测试的组织类型（包括血浆、肿瘤和脑）中，尼拉帕尼的暴露量都显着增加。
还在 MDA-MB-436 和 OVC134 模型中比较了尼拉帕尼和奥拉帕尼的组织分布。在 MDA-MB-436 模型中治疗 5 天或在 OVC134 模型中治疗 2 天后，尼拉帕尼肿瘤暴露是血浆暴露的 3.3 倍，表明尼拉帕尼相对于血浆倾向于集中在肿瘤中。相比之下，无论每天一次或每天两次给药方案，肿瘤对奥拉帕尼的暴露仅为血浆暴露的 0.6 至 0.7 倍。
大脑对这两种药物的暴露也有显着差异。在两种肿瘤模型中，尼拉帕尼的脑血浆暴露 (AUC) 比约为 0.3，而奥拉帕尼的脑血浆暴露 (AUC) 比约为 0.03。虽然大脑中尼拉帕尼的暴露是高度可持续的，但在两种 MDA-MB-436 中给药后的前 6 小时，奥拉帕尼只能在大脑中检测到和 OVC134模型。由于大脑对药物的暴露受到 ABC（外排）转运蛋白的调节，例如 BCRP 或 P-糖蛋白（P-gp，MDR1），它们在血脑屏障 (BBB) 处高度表达，因此两种 PARPi 的外排率在过度表达这些转运蛋白的细胞中进行比较，以了解不同大脑暴露的潜在原因。尽管尼拉帕尼和奥拉帕尼都是 P-gp 的底物，但在过表达 BCRP 或 P-的 MDCKII 细胞中测试的 3 种不同浓度下，尼拉帕尼的净流出率比奥拉帕尼低约 2 至 5 倍gp。尼拉帕尼的低流出率在此可能归因于其高生物膜渗透性的体外试验可以解释为什么尼拉帕尼可以克服 ABC 转运蛋白介导的 BBB 外排，并实现比奥拉帕尼显着更高的脑暴露。总之，这些结果证明了尼拉帕尼的独特特性，包括其相对于血浆集中在肿瘤中和渗透 BBB 的能力，这与其高 VD一致。此外，除了血浆暴露外，研究肿瘤暴露揭示了同类药物在体内的显着不同的药代动力学特征。更多详情可咨询下方微信。
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