达克替尼/达可替尼作为一种罕见EGFR突变肺癌患者的再治疗

　　在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，罕见的表皮生长因子受体 (EGFR) 突变是除 Ex19 缺失和 Ex21 L858R 之外的突变，这些突变是对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂高度敏感的常见突变。阿法替尼是一种第二代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，已被证明对罕见突变的患者有效。达克替尼（达可替尼）是另一种第二代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，此前并未显示对罕见突变患者有效。在这里，我们报告了达克替尼对一名 71 岁女性的罕见EGFR突变的疗效，该女性被诊断为转移性肺腺癌伴罕见EGFR突变（Ex18 G719A）。阿法替尼作为一线治疗药物，观察到显着的抗肿瘤作用。然而，肿瘤在 14 个月后生长。依次进行培美曲塞加卡铂、培美曲塞、多西他赛、阿特珠单抗和 S-1。虽然从开始治疗到现在已经过去了大约四年，但她的身体状况很好。患者开始使用达克替尼作为第六线治疗。病灶明显减少，达克替尼治疗持续 7.8 个月。达克替尼是具有罕见突变的 NSCLC 的一种可能的治疗选择。

　　案例报告

　　一名 71 岁的女性于 2016 年 3 月被诊断为转移性肺腺癌（cT4N3M1 IV 期）。使用基于聚合酶链反应 (PCR) 的分子检测在原发灶标本中检测到一种罕见的EGFR突变 (Ex18 G719A)。阿法替尼作为一线治疗药物，观察到显着的抗肿瘤作用。然而，14个月后观察到肿瘤生长。对原发灶再活检标本进行基于 PCR 的EGFR检测揭示了最初检测到的罕见EGFR突变。患者接受了 4 个周期的培美曲塞加卡铂治疗，随后接受了 16 个周期的培美曲塞作为二线治疗。随后依次进行了多西他赛、atezolizumab 和 S-1 的几个疗程。在每次治疗改变之前，使用原发灶组织或恶性胸腔积液的细胞块进行基于 PCR 的EGFR检测。在所有样本中均检测到 Ex18 G719X 突变，只有一次未检测到EGFR突变。虽然从开始治疗到现在已经过去了大约四年，但患者的身体状况良好。我们对生长中的原发灶和腺癌进行了另一次活检检测到突变（Ex18 G719X）。患者开始使用达克替尼（每天 45 mg）作为第六线治疗。开始使用达克替尼后病变明显减少。治疗引起甲沟炎，恶化至 2 级（不良事件通用术语标准 v5.0）。大约三个月后，治疗变得无法忍受并被撤回。停药改善了甲沟炎，但肿瘤生长略有增加。达克替尼以每天 30 mg 的减少剂量重新开始。病灶再次缩小，但在开始治疗 236 天后胸部 CT 扫描发现原发灶明显进展。然后给予两个周期的纳武利尤单抗。但出现了癌性脑膜炎引起的意识障碍。使用脑脊液进行基于 PCR 的EGFR检测；Ex18中除G719X外，还检测到E709X突变。患者一般情况明显恶化，难以继续治疗，达克替尼治疗结束后两个月死亡。

　　第一代 EGFR-TKI 对具有罕见EGFR突变的 NSCLC 无效。一项多中心 II 期试验报告了第三代 EGFR-TKI 奥希替尼对除 T790M 以外的罕见EGFR突变的 NSCLC 的疗效。一项联合事后分析报告了阿法替尼对除 T790M 和 Ex20 插入突变外的罕见突变肿瘤的有效性，并显示出更好的客观缓解率和无进展生存期。最近报道的汇总分析评估了阿法替尼在 693 名具有罕见EGFR突变的患者中的活性，结果表明阿法替尼在临床上是有效的。小林等人表明阿法替尼（达可替尼）以及另一种第二代 EGFR-TKI 达克替尼在体外对具有 Ex18 G719X 突变的 Ba/F3 细胞具有活性。此外，在具有常见突变但没有 Ex20 T790M 突变的晚期 NSCLC 中再次使用阿法替尼被认为是一种治疗策略。对于一个对阿法替尼有反应的 Ex18 G719X 突变的 NSCLC 病例，我们选择在标准化疗后重新使用达克替尼作为晚期治疗，我们观察到了显着的治疗效果。

　　据我们所知，这是第一份显示达克替尼治疗具有罕见EGFR突变的 NSCLC 疗效的报告。然而，关于达克替尼（达可替尼）对其他类型的罕见突变的活性的了解不足，即使在体外也是如此。在本例中，Ex18 中的 E709X 突变以前未在患者中检测到，是通过在达克替尼失效后检测脑脊液确定的，这可能是耐药的原因。阿法替尼对具有罕见EGFR突变的NSCLC 有效的原因尚不清楚。佐藤等人最近提出 ErbB2 参与 EGFR L861Q 驱动的肿瘤发生，并且 pan-ErbB 抑制剂可能有效。尽管该报告表明第二代 EGFR-TKI 可能对罕见突变有用，但罕见突变的病例似乎是异质人群，未来的研究应检查个体突变的机制。

　　总之，在这项研究中，我们观察到达克替尼（达可替尼）对具有罕见EGFR突变的晚期 NSCLC 患者的显着效果。我们的研究结果表明，达克替尼可能是这些患者的一种治疗选择。微信扫描下方二维码了解更多：