与奥希替尼9291相关的中毒性表皮坏死松解症

　　中毒性表皮坏死松解症 (TEN) 和 Stevens-Johnson 综合征 (SJS) 是同一类别的危及生命的皮肤病学不良事件，由迟发性药物超敏反应引起。尽管在使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 治疗期间皮肤毒性很常见，但奥希替尼9291相关的 TEN 非常罕见——迄今为止，中国仅发表了一份报告。我们报告了一例 80 岁日本女性肺腺癌患者，该女性患有 EGFR 敏感突变，她接受了奥希替尼作为一线治疗。奥希替尼诱导后 46 天，弥漫性红斑迅速扩散到患者的躯干，并伴有水疱和紫癜斑；此外，她的脸上出现了靶样红斑。尽管奥希替尼停药和皮质类固醇治疗，但她的整个身体（包括面部）出现了具有 Nikolsky 征的弥漫性红斑、普遍的表皮脱离、糜烂和松散的水疱。根据她的症状，诊断出 TEN，因此立即静脉注射免疫球蛋白 4 天。该治疗改善了 TEN 相关的皮肤毒性并引起上皮化。关于奥希替尼相关的 SJS/TEN 的报告很少，中国只有一份关于 SJS 和 TEN 的报告。这是日本首次报道奥希替尼9291相关 TEN。EGFR-TKI 相关的 SJS/TEN 病例主要来自亚洲国家，这表明种族和遗传联系在潜在机制中起作用。她的整个身体（包括脸部）都出现了糜烂和松散的水泡。根据她的症状，诊断出 TEN，因此立即静脉注射免疫球蛋白 4 天。该治疗改善了 TEN 相关的皮肤毒性并引起上皮化。关于奥希替尼相关的 SJS/TEN 的报告很少，中国只有一份关于 SJS 和 TEN 的报告。这是日本首次报道奥希替尼相关 TEN。

　　尽管 SJS/TEN 是一种极其罕见的 AE，与包括 EGFR-TKI 在内的任何药物相关，但考虑到其快速进展以及可能会损害患者生活质量的严重眼部、皮肤和肾脏并发症的可能性，需要密切关注。它也可能危及生命，并与高死亡率有关。SJS/TEN 通常在皮疹出现前几天出现类似于上呼吸道感染的前驱疾病，症状包括发烧（体温>39°C）、喉咙痛、流鼻涕、咳嗽、结膜炎和关节痛。SJS/TEN 根据皮肤受累程度分为三种不同的类型。小于 10% 的皮肤脱离归类为 SJS，10-30% 归类为 SJS/TEN 重叠，>30% 归类为 TEN 。据报道，每种类型的相应死亡率分别为 4.8%、19.4% 和 14.8% 。

　　由药物激活的药物特异性细胞毒性 T 淋巴细胞通过直接接触攻击角质形成细胞，从而诱导细胞凋亡。此外，通过反应产生的细胞因子，如肿瘤坏死因子-α、穿孔素和颗粒酶，可能表现出细胞毒性。在正常情况下，调节性 T 淋巴细胞 (Tregs) 会抑制由 1 型辅助性 T (Th1) 淋巴细胞引起的过度免疫反应。然而，如果特定药物将 Th1 淋巴细胞敏感化为药物特异性 T 淋巴细胞，则可能会在 Tregs 和 Th1 淋巴细胞之间诱导失衡。磺胺类、抗惊厥药、昔康类非甾体抗炎药和别嘌醇等抗生素是 SJS/TEN 的高危药物。

　　皮肤毒性是与 EGFR-TKI 治疗相关的最普遍的 AE 之一，可能有多种表现，包括痤疮样皮疹、皮肤干燥、红斑、裂隙和裂缝、甲沟炎和瘙痒，这些很常见并且在使用软膏和绷带时可以很好地耐受。由于 EGFR-TKI 抑制在皮肤上皮细胞中高表达的 EGFR，导致皮肤粘膜毒性，因此会发生皮肤病 AE。接受第二代 EGFR-TKI（如阿法替尼和达克替尼）治疗的患者的皮肤病 AE 发生率高于接受第一代 EGFR-TKI（如吉非替尼和厄洛替尼）治疗的患者。之所以如此，是因为第二代 EGFR-TKI 不可逆地广泛抑制泛人类 EGFR 家族信号传导。相比之下，第三代 EGFR-TKI 旨在抑制突变的 EGFR，并且很少与皮肤病 AE 相关。尽管在第一代、第二代和第三代 EGFR-TKI 的 III 期试验中未观察到皮肤毒性的种族差异，但与全球患者相比，日本患者往往更频繁地出现皮疹。然而，仅报告了少数与 EGFR-TKI 相关的 SJS/10 例。与 EGFR-TKI 相关的 SJS/TEN 的罕见性主要是由于通常类型的皮肤毒性与 SJS/TEN 之间的机制不同。SJS/TEN 作为与 EGFR-TKI 相关的最严重的皮肤病 AE 类型，主要来自亚洲国家，其中阿法替尼相关的 SJS 来自德国和日本，奥希替尼9291相关的 SJS 来自台湾和十个与吉非替尼相关和来自中国的奥希替尼。这是日本奥希替尼相关 TEN 病例的首次报告。亚洲国家报告了与 EGFR-TKI 相关的所有 10 例病例，这表明种族在潜在机制中起作用。

　　种族作为 SJS 的潜在机制已在卡马西平 (CBZ) 相关 SJS 中进行了严格调查，这与关于汉族HLA-B*1502等位基因与 CBZ 相关 SJS 之间显性相关性的第一份报告相关。据报道，亚洲人 CBZ 相关 SJS 的患病率占所有 SJS 病例的 25-33%，高于欧洲人的患病率 (5-6%)。此外，在一项关于 CBZ 相关 SJS/TEN 的欧洲研究 (RegiSCAR) 中，12 名欧洲患者中只有 4 名具有HLA-B* 1502等位基因，并且所有 4 名患者都有亚洲血统，表明种族在 CBZ 管理后 SJS 的发展中发挥了作用。

　　考虑到 TEN 是 SJS/TEN 谱系中最严重的形式，种族可能是影响 TEN 发展的主要因素。此外，与 EGFR-TKI 相关的 HLA 和非 HLA 基因和 SJS/TEN 的遗传联系可能是解释潜在机制以及种族在 SJS/TEN 发展中的作用的重要因素，需要进一步研究。

　　结论：虽然 SJS/TEN 是一种与 EGFR-TKI 相关的极为罕见的 AE，但考虑到其快速进展、严重并发症的可能性和高死亡率，需要密切关注。与 EGFR-TKI 相关的 SJS/TEN 主要来自亚洲国家，种族可能是影响其发展的主要因素。微信扫描下方二维码了解更多：