赛可瑞/克唑替尼治疗晚期ALK重排脑转移患者的临床经验

　　克唑替尼（赛可瑞）是一种口服激酶抑制剂，被批准用于治疗ALK重排的非小细胞肺癌 (NSCLC)。以前没有研究过克唑替尼在脑转移患者中的临床益处。

　　患者和方法：

　　纳入临床试验 PROFILE 1005 或 1007（随机分配至克唑替尼）的晚期ALK重排 NSCLC患者被纳入该回顾性分析。允许无症状脑转移（非靶或靶病变）的患者入组。使用 RECIST（1.1 版）每 6 周评估一次肿瘤评估。

　　结果：

　　基线时，31% 的患者（888 人中的 275 人）有无症状的脑转移；109 人之前没有接受过脑放疗，166 人之前接受过脑放疗作为治疗。在既往未经治疗的无症状脑转移患者中，12 周时的全身疾病控制率（DCR）为 63%（95% CI，54% 至 72%），颅内 DCR 为 56%（95% CI，46% 至 66 %），中位颅内进展时间（TTP）为 7 个月（95% CI，6.7 至 16.4）。在既往接受过治疗的脑转移患者中，全身 DCR 为 65%（95% CI，57% 至 72%），颅内 DCR 为 62%（95% CI，54% 至 70%），中位颅内 TTP 为13.2 个月（95% CI，9.9 至未达到）。全身疾病控制的患者也可能在 12 周时经历颅内疾病控制（相关系数，0.7652；P< .001)。在克唑替尼治疗后出现进展性疾病（n = 253）的无基线脑转移患者中，20% 被诊断为脑转移。

　　结论：

　　克唑替尼（赛可瑞）与ALK重排 NSCLC 患者的全身和颅内疾病控制相关，这些患者未使用过 ALK 抑制剂并有脑转移。然而，在接受治疗时，既往存在的颅内病变的进展或新颅内病变的发展是对克唑替尼获得性耐药的常见表现。

　　克唑替尼（赛可瑞）是一种多靶点 TKI，已证明对ALK重排肿瘤有效，并在多个国家被批准用于治疗ALK重排晚期非小细胞肺癌。大约三分之一的晚期ALK重排 NSCLC 患者在至少一种先前的全身治疗失败后，如本文所述，在基线时有脑转移。克唑替尼对中枢神经系统的渗透和药物脑脊液浓度的测量尚未得到充分研究。大多数小分子 TKI——包括克唑替尼、伊马替尼、厄洛替尼和吉非替尼——已被证明具有低脑脊液与血浆的比率。然而，在我们分析之前尚不清楚克唑替尼是否具有治疗脑转移的活性。

　　据我们所知，我们对从 PROFILE 1005 和 1007 汇总的克唑替尼（赛可瑞）治疗的ALK重排 NSCLC 和无症状治疗或未治疗脑转移患者的回顾性分析代表了最大的ALK脑转移数据集-迄今为止分析的重排NSCLC。它证明了脑转移的初始疾病控制与恶性肿瘤的全身部位之间的高度一致性。大多数脑转移患者在克唑替尼治疗的前 12 周内没有全身或 CNS 进展。这些数据的主要局限性是使用 RECIST 测量中枢神经系统病变，并且这些病变中的大多数在基线时被确定为非目标病变；此外，在 PROFILE 1005 和 1007 临床试验中未指定或标准化用于缓解脑转移的放射治疗方案。放射治疗对随后对 TKI 的颅内反应的晚期影响尚不清楚。尽管如此，存在已确认的颅内反应（目标病变可测量减少），如此处详述，ALK重排的 ALK TKI 初治患者。其他人也描述了在未接受过克唑替尼治疗的患者中对克唑替尼产生 CNS 反应的病例报告。然而，在接受克唑替尼治疗时，既往存在的颅内病变进展或新颅内病变的发展很常见。颅内的中位 TTP 在数值上低于全身性基线疾病。在克唑替尼治疗开始时没有脑转移的患者中，20% 随后出现进展的患者将 CNS 作为疾病进展的部位。在已知脑转移的患者中，在克唑替尼治疗期间 70% 的 PD 患者病例中，CNS 是新病变或非靶 PD 的部位。后面的这些数字与用 TKI 治疗的其他致癌基因驱动的 NSCLC 的可用数据没有什么不同，例如用吉非替尼或厄洛替尼治疗的表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的 NSCLC。在一份关于EGFR突变 NSCLC 的报告中，在 EGFR TKI 治疗开始前未检测到此类转移的患者中，在中位 2 年的随访和先前已知的脑转移进展后，脑转移的累积发生率徘徊在大约 15%在开始吉非替尼或厄洛替尼后几乎 50%。用 TKI 治疗的其他致癌基因驱动的肺肿瘤可能具有相似的 CNS 进展模式。

　　总之，据我们所知，我们报告了最大的脑转移ALK重排 NSCLC 患者队列。在治疗 12 周时，克唑替尼（赛可瑞）与超过 55% 的 CNS 疾病控制相关，与全身观察到的比率相当。克唑替尼还与中度（18% 至 33%）但 RECIST 证实的中度（18% 至 33%）CNS ORR 相关，在该 TKI 开始前具有可测量脑转移的患者中。然而，在克唑替尼治疗期间，CNS 仍然是进行性肿瘤负荷的主要部位之一。进一步研究克唑替尼和其他 ALK TKI 治疗期间 CNS 内获得性进展的机制将有助于确定这些药物在这种情况下的使用。微信扫描下方二维码了解更多：