卡博替尼可以在舒尼替尼Sunitinib耐药后使用

　　与舒尼替尼相比，卡博替尼可显着延长 IRC 评估的 PFS，作为 IMDC 标准中风险或低风险的晚期 RCC 患者的初始靶向治疗。卡博替尼的每个 IRC 的中位 PFS 为 8.6 个月，而舒尼替尼（Sunitinib）为 5.3 个月（HR 0.48）。基于分层因素的 PFS 亚组分析显示了与总体人群结果一致的相对治疗效果。卡博替尼的每个 IRC 的 ORR 大约是舒替尼的两倍。OS 分析显示 HR <1，观察上倾向于卡博替尼，尽管 95% CI 包括 1。

　　随机的 2 期 CABOSUN 试验旨在评估与舒尼替尼相比，卡博替尼是否增加了 PFS。与第 2 期设计一致，主要终点是研究者评估的 PFS，其 p 值为单侧，临界值为 0.12。在研究达到主要终点并根据 FDA 指南使用审查规则进行分析后，中央 IRC 启动了回顾性盲法独立评估。与之前的研究者分析相比，FDA 审查的应用导致 IRC 分析中的事件更少，尽管额外的随访大约 5 个月。在事件发生或接受后续全身治疗之前缺少或不充分的肿瘤评估导致当前分析中的审查，但在先前的分析中没有。以及这里报告的调查员评估，这是在相同的数据截止和 FDA 审查规则下进行的。

　　在 IRC 和研究者评估中，与舒尼替尼相比，卡博替尼的 ORR 得到了改善。尽管研究者评估卡博替尼的 ORR 较高，但两种评估的卡博替尼疾病控制率相似，表明 IRC 评估中从确认的部分反应转变为稳定的疾病。此外，卡博替尼组的大多数患者通过 IRC 的肿瘤靶病变消退，肿瘤缩小的百分比约为舒尼替尼组的 1.5 倍，与最初的研究者评价相似。

　　与卡博替尼组 (n = 6) 相比，舒尼替尼组 (n = 18) 中更多的患者没有进行充分的肿瘤评估，这主要是因为早期撤回同意、死亡或疾病进展。为了评估这种差异是否可能影响放射学疗效终点，将放射学图像缺失或无法评估肿瘤反应的舒尼替尼组 18 名患者的基线特征与经过充分评估的其余 60 名舒尼替尼组患者的基线特征进行了比较。与充分评估的患者相比，较高百分比的缺失或无法评估的患者被归类为低风险、ECOG PS 2 和/或具有与不良预后相关的其他因素。所以，

　　本研究中舒尼替尼的每个 IRC 的中位 PFS（5.3 个月）和每个 IRC 的 ORR（9%）低于先前报道的舒尼替尼在晚期 RCC 患者中的 PFS。在 COMPARZ 试验中，舒尼替尼每次 IRC 的中位 PFS 为 9.5 个月，每个 IRC 的 ORR 为 25% ；然而，正如 Choueiri 等人所讨论的那样。本研究仅包括患有中度或低风险疾病的患者，而 COMPARZ 试验包括所有风险组（有利、中度或差）的患者。接受靶向治疗的中危或低危疾病患者的 PFS 持续时间较短。CABOSUN 研究中 Suntinib 每个 IRC 的中位 PFS 也短于 CheckMate-214 研究中中度或低危 RCC 患者报告的 Suntinib 8.4 个月的值。

　　交叉研究比较被患者特征和医生实践中的不受控制的变量所混淆。CABOSUN 研究包括相对较高发生率的患者，其预后特征较差，未明确包括在 IMDC 标准中，包括存在骨转移、缺乏先前的肾切除术、更多的转移部位和更差的 ECOG PS。此外，与行业赞助的试验相比，合作组环境中的 PFS 可能更短，这更类似于现实世界的经验。例如，在 CALGB 90206 试验中，在未经治疗的晚期 RCC 患者中联合或不联合贝伐单抗的干扰素-α 试验中，CALGB 研究中联合组的中位 PFS 比在第 3 阶段行业赞助的 Avoren 研究。

　　与之前的分析相比，更新后的 OS 包括额外的 9.5 个月的随访，并显示风险比 <1，观察到卡博替尼优于舒尼替尼，与之前的结果一致。该 2 期研究旨在评估 PFS 的主要终点，而 OS 的次要终点无法确定生存差异。重要的是，多项回顾性研究表明 PFS 的改善与 RCC 的延长生存期相关，并且 PFS 已被用作 RCC 的许多关键临床研究的主要终点。

　　更新的安全性与较早截止时报告的安全性以及两种研究治疗的已知安全性概况一致。最常见的不良事件是腹泻、高血压、疲劳和 AST 增加与卡博替尼和疲劳、血小板计数减少和腹泻与舒尼替尼。在这项研究中，征求了一些不良事件，这可能增加了这些事件的报告发生率。相反，除非研究者认为与治疗相关，否则不必报告未经请求的 1 级或 2 级不良事件，这可能会降低这些事件的记录发生率。两个治疗组都经常减少剂量以管理不良事件，并且两种研究治疗组因不良事件而中断治疗的发生率相似。

　　在对先前未治疗的晚期 RCC 患者进行的 3 期研究中，与舒尼替尼相比，纳武单抗和易普利姆玛的组合最近显示显着改善了 IMDC 风险中等或差的患者的 OS。这些患者的 PFS 也得到了改善，尽管结果没有统计学意义。仅在肿瘤 PD-L1 表达高的中危或低危患者亚组中观察到 PFS 的改善（PD-L1 表达≥ 1% 的 HR 0.46，PD-L1 <1% 的 HR 1.00）。此外，在肿瘤 PD-L1 表达水平较低的 IMDC 风险较高（HR 2.17；p < 0.0001）的患者中，与舒尼替尼相比，联合方案的 PFS 更短。这些结果表明，患者特征可能对一线治疗的选择很重要，应探索将检查点抑制剂与卡博替尼结合的方案作为一线治疗。

　　与舒尼替尼相比，使用卡博替尼观察到的 PFS 改善可能部分归因于卡博替尼和 VEGF 受体对 MET 和 AXL 的抑制作用。无论 MET 状态如何，基于 MET 表达水平的 PFS 亚组分析有利于卡博替尼优于舒尼替尼（HR < 1）。尽管 HR 更倾向于 MET 阳性患者与 MET 阴性患者的卡博替尼，但亚组规模较小且分析是描述性的。

　　在这项 2 期试验中，与舒尼替尼作为晚期 RCC 患者的初始靶向治疗相比，卡博替尼治疗使每个 IRC 的 PFS 有临床意义和统计学显着延长。独立评估证实了研究人员对 PFS 的评估结果，并支持卡博替尼作为中度或低风险晚期 RCC 患者的初始治疗的潜在治疗选择。更多详情可咨询下方微信。