厄洛替尼(erlotinib)和同步放化疗治疗头颈部鳞状细胞癌

　　厄洛替尼（erlotinib）是一种口服有效的选择性 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，与放射和顺铂具有协同作用。EGFR 在大多数头颈癌中过度表达。这项 I 期研究的主要目的是确定厄洛替尼与每日低剂量顺铂和放疗联合的最大耐受剂量 (MTD)。我们还使用连续 18-FDG PET 成像寻找单独厄洛替尼生物活性的证据。

　　实验设计

　　从 14 天的磨合开始，每天服用口服厄洛替尼，一直持续到 RT 完成。每日低剂量顺铂 6 mg/m2 IV 与标准分割 RT 同时给予，总剂量为 66-70 Gy。剂量递增遵循改进的斐波那契剂量递增设计。

　　结果

　　22 名患者入组，18 名患者按方案接受治疗。未达到厄洛替尼、顺铂和放疗联合治疗的 MTD。厄洛替尼的推荐 II 期剂量为每天 150 毫克，联合顺铂和放射治疗，这是本研究中评估的厄洛替尼的最高剂量。18F-FDG PET 证明了对单药厄洛替尼的代谢反应。根据 PERCIST 标准，第 14 天的总体代谢反应率为 38.8%（95%CI，17.3-64.3%）。在完成同步放化疗后，基于影像学研究的肿瘤测量得出的总反应率为 83%，所有剂量水平相结合。

　　结论

　　厄洛替尼（erlotinib）与每日低剂量顺铂和放射治疗相结合具有良好的耐受性，并证明了临床疗效。应进一步评估该组合。

　　基于这项 I 期研究，标准分割放疗、每日低剂量顺铂和每日厄洛替尼（erlotinib）的组合耐受性良好。未达到 MTD。厄洛替尼的推荐 II 期剂量为每天 150 毫克，联合顺铂和放射治疗，这是本研究中评估的厄洛替尼的最高剂量。重要的是，虽然 1 名患者出现 3 级皮疹，但总体皮肤毒性（包括放射性皮炎）和粘膜炎与同时使用 RT 和铂的历史对照一致。此外，只有两名患者中断治疗，其中一名中断是由于与研究无关的问题，再次证明了该方案的耐受性。只有 1 名患者因粘膜炎而休息。药丸日记和药代动力学评估表明对厄洛替尼的每日给药具有良好的依从性。我们的药代动力学数据表明，顺铂和 RT 不影响厄洛替尼的稳态水平，并且与之前公布的数据一致。

　　先前对 EGFR 抑制剂与 RT 或化放疗联合的研究已有报道。西妥昔单抗与放疗同时显示出临床益处，但存在一些局限性。邦纳等人证明了放疗联合 EGFR 抑制（西妥昔单抗）相对于单独放疗在局部晚期 HNC 中的临床效果更佳。放疗和西妥昔单抗的组合与 3 级和 4 级皮肤反应有关。此外，西妥昔单抗与可能危及生命的输液反应有关，在美国某些地区发生率更高。该方案优于基于顺铂的 CCR 尚未得到证实。尚不清楚顺铂和 EGFR 联合抑制的毒性是否可接受。事实上，一项 II 期试验同时进行西妥昔单抗 400 mg/m2 第 1 周，然后每周 250 mg/m2，顺铂 100 mg/m2 第 1 周和第 4 周以及同时加强放疗（1.8 Gy/d，总共 70 Gy）用于局部晚期由于重大不良事件，头颈癌提前关闭。虽然需要进一步调查该组合的安全性，但该研究确实证明了 76% 的 3 年总生存率和 56% 的 3 年无进展生存率。

　　我们的方案还显示出与其他基于 TKI 治疗 HNC 的 I 期研究相似的反应率。陈等人用吉非替尼加放疗或吉非替尼加放疗和每周顺铂治疗了 23 名局部晚期 HNC 患者。吉非替尼联合放疗最常见的急性 3-4 级毒性是粘膜炎，但其发生率与单独放疗一致。临床完全缓解率为 91%。在吉非替尼与紫杉醇和放疗的小型 I 期试验中，研究人员注意到口腔炎延长（超出单独放疗的预期）和 70% 的反应率。在我们的研究中，与单独的 CCR 相比，EGFR 抑制不会增加 3-4 级粘膜炎的发生率，并且与其他 EGFR 抑制加 CCR 的研究相比。我们 83% 的总体反应率与之前报告的 EGFR 抑制加 CCR 一致。虽然沃登等人没有评估基于 TKI 的治疗，这项基于 CCR 的研究确实专注于口咽肿瘤，这为我们的研究人群提供了中流砥柱。Worden 证明 CCR 为 92%，但该试验旨在评估反应率，并且大多数为 HPV 阳性。需要对该方案进行 II 期试验，以确定对该方案的反应是否优于上述方案。

　　本研究评估了在头颈癌 (HNC) 治疗的传统同步放化疗 (CCR) 主干中添加 EGFR 抑制剂。鉴于大多数 HNC 中 EGFR 的过表达，该方案可能建立在单独 CCR 的功效之上。此外，根据 RECIST 标准对同步放化疗反应的成像证明在治疗前和治疗后 HNC 中都具有挑战性，分子靶向药物可能不会引起传统的可测量反应，而是稳定的疾病和无进展生存期。这项研究证明了厄洛替尼（erlotinib）与传统 CCR 的耐受性。此外，厄洛替尼 14 天的磨合期证明了单药活性和18F-FDG-PET 用于评估临床反应的证据及其作为反应或临床益处的潜在生物标志物的作用。

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