由于尼拉帕尼（niraparib）的MTD给药在肿瘤中的暴露显着高于奥拉帕尼，我们接下来评估了肿瘤暴露于PARPi与其生长抑制之间是否存在任何关联。为了比较 尼拉帕尼和 奥拉帕尼的抗肿瘤活性，这些 PARPi 在 2 个常用的卵巢癌或乳腺癌细胞系来源的异种移植物 (CDX) 模型和 4 个患者来源的异种移植物 (PDX) 模型中进行了评估。
BRCA1mut MDA-MB-436 TNBC CDX 模型用尼拉帕尼或奥拉帕尼的 MTD 治疗，尼拉帕尼以 75 mg/kg qd 口服给药 28 天，奥拉帕尼以 75 mg/kg 每日两次口服给药 7 天，然后减少至由于体重减轻，过去 21 天 67 mg/kg 出价。在该模型中，尼拉帕尼和奥拉帕尼均实现了相似程度的肿瘤消退，表明两种 PARPi 的肿瘤暴露量高于在该BRCAmut 肿瘤模型中实现其完全抗肿瘤反应所需的暴露量。因为BRCAmut 肿瘤对 PARPi 高度敏感，如先前在培养细胞中报道的那样，BRCAmut 肿瘤中所需的 PARPi 暴露量可能低于敏感性较低的肿瘤中的暴露量。出于这个原因，我们假设在BRCAwt 模型中可能会显示疗效差异，其中需要更高的药物浓度来诱导肿瘤细胞死亡。
为了验证这一假设，在 5 个BRCAwt 肿瘤模型中评估了 尼拉帕尼和 奥拉帕尼的抗肿瘤作用。BRCAwt OVC134 卵巢癌 PDX 模型用尼拉帕尼或奥拉帕尼的 MTD 治疗，尼拉帕尼最初以 50 mg/kg 给药并减少至 40 mg/kg qd，奥拉帕尼首先以 67 mg/kg 给药并减少至 60 mg/kg bid，均因体重减轻。尼拉帕尼显着降低肿瘤生长，抑制 58% 的肿瘤生长 (TGI)，而 olaparib 治疗几乎没有效果。
然后在BRCAwt A2780 卵巢癌 CDX 模型中检查尼拉帕尼和奥拉帕尼的抗肿瘤活性，尼拉帕尼和奥拉帕尼分别以 62.5 和 100 mg/kg 每天一次给药。在该模型中，两种药物均未引起严重的体重减轻或明显的毒性（数据未显示）。尽管在培养的 A2780 细胞中，尼拉帕尼和奥拉帕尼诱导的细胞毒性没有统计学差异，但在使用相同方法建立的卵巢癌 CDX 模型中，这两种 PARPi的体内功效存在显着差异（P= 0.005）细胞系。尼拉帕尼治疗诱导显着的肿瘤生长抑制（TGI = 56.4%），而 奥拉帕尼的作用最小（TGI = 15.6%）且不显着。这些结果的一个潜在解释是，当对药物的敏感性适中时，药物的肿瘤浓度相对更重要，例如在BRCAwt OVC-134 和 A2780 肿瘤中。
还在另外 3 个BRCAwt 卵巢癌模型 OVC527、OV5308 和 OVCAR3 中检查了 尼拉帕尼和 奥拉帕尼的抗肿瘤活性，其中两种药物显示出相似程度的功效。在 OVC527 和 OV5308 模型中，尼拉帕尼和奥拉帕尼均诱导相似程度的肿瘤消退，这表明与BRCAmut 肿瘤相似，这些BRCAwt 但 HR 缺陷的肿瘤对 PARPi 也高度敏感。相比之下，两种药物在 OVCAR3 CDX 模型中的抗肿瘤作用最小，这可能是由于缺乏 HR 缺陷或对 PARPi 的固有抗性。
为了更好地了解这些 PARPi 在肿瘤中的药效学作用，我们尝试将 PARylation 抑制与临床前模型中的抗肿瘤作用联系起来。然而，无论 PARPi 在BRCAmut MDA-MB-436 和BRCAwt OVC134 模型中的功效如何（数据未显示），随着时间的推移总是观察到有效的总 PARylation 抑制（与载体对照相比抑制 > 85-90%），这表明总 PARylation 的抑制可能不是 PARPi 功效的良好生物标志物。
总之，这些结果表明尼拉帕尼的抗肿瘤作用与BRCA突变状态无关。尼拉帕尼的这种有效功效可能与其相对于血浆在肿瘤中集中的能力有关，这可能与BRCAwt 肿瘤的设置特别相关。更多详情可咨询下方微信。
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