派姆单抗联合达拉非尼和曲美替尼改善了无进展生存期

　　在 KEYNOTE-022 研究中，与安慰剂联合达拉非尼和曲美替尼（三联体）相比，派姆单抗联合达拉非尼和曲美替尼（三联体）改善了无进展生存期（PFS），但未达到统计学意义。报告了 PFS、反应持续时间 (DOR) 和总生存期 (OS) 的成熟结果。

　　方法：

　　KEYNOTE-022 的双盲、2 期部分招募了来自 7 个国家的 22 个地点的先前未经治疗的BRAFV600E/K突变晚期黑色素瘤患者。患者按 1:1 的比例随机分配至静脉注射派姆单抗（每 3 周 200 毫克）或安慰剂加达拉非尼（每天 2 次口服 150 毫克）和曲美替尼（每天口服 2 毫克）。主要终点是 PFS。次要终点是客观反应率、DOR 和 OS。在意向治疗人群中评估疗效，并在接受至少一剂研究药物的所有患者中评估安全性。该分析未在协议中指定。

　　结果：

　　在 2015 年 11 月 30 日至 2017 年 4 月 24 日期间，120 名患者被随机分配接受三联疗法（n=60）或双联疗法（n=60）。在 36.6 个月的随访中，三联组的中位 PFS 为 16.9 个月（95% CI 11.3 至 27.9），双联组为 10.7 个月（95% CI 7.2 至 16.8）（HR 0.53；95% CI 0.34 至 0.83）。三联体和双联体的 24 个月 PFS 分别为 41.0%（95% CI 27.4% 至 54.2%）和 16.3%（95% CI 8.1% 至 27.1%）；中位 DOR 分别为 25.1 个月（95% CI 14.1 至未达到）和 12.1 个月（95% CI 6.0 至 15.7）。三联组未达到中位 OS，双联组为 26.3 个月（HR 0.64；95% CI 0.38 至 1.06）。对于三联体和双联体，24 个月时的 OS 分别为 63.0%（95% CI 49.4% 至 73.9%）和 51.7%（95% CI 38.4% 至 63.4%）。35 名患者（58%，

　　结论：

　　在BRAFV600E/K突变的晚期黑色素瘤中，派姆单抗加达拉非尼和曲美替尼显着改善了 PFS、DOR 和 OS，同时 TRAE 的发生率更高。对这些结果的解释受到分析的事后性质的限制。

　　在我们之前关于 KEYNOTE-022 试验第 3 部分的报告中，尽管三联组的中位无进展生存期为 16.0 个月，而双联组为 10.3 个月，HR 为 0.66，但该研究并未达到预设的无进展生存期主要终点。在 72 例无进展生存事件发生后 9.5 个月的随访后进行分析；该研究计划要求 74 个事件具有 80% 的功效来拒绝零假设。较短的随访时间可能会影响结果。尽管目前的分析并未具体说明方案，但随着数据成熟，中位随访时间更长（36.6 个月），无进展生存期改善（分别为 16.9 个月和 10.7 个月），缓解持续时间的差异（25.1 个月和 12.1 个月）个月，分别）和总生存期（未达到和 26.3 个月，

　　在初步分析时，双药组患者的初始客观缓解率高于三药组患者，这被认为可能是由于治疗组之间基线预后因素的不平衡（更多患者在三联臂患有 M1c 疾病）。这一结果在成熟的分析中仍然存在，尽管三联组的生存益处变得更加明显。虽然尚不清楚其他因素是否可能导致这种二分法，但对三联组患者的额外随访显示，与双联组相比，三联组患者的反应更深入、更持久，完全反应率更高，复发率更低，以及响应持续时间曲线中的渐进分离。在对黑色素瘤试验的汇总分析中，提高反应深度与提高生存率有关；因此，这些反应特征很可能导致无进展生存期和总生存期曲线的进一步分离。这些数据证实了该研究的基本原理，也与以下观点一致，即在 BRAF 加 MEK 抑制剂治疗中添加抗 PD-1 阻断抗体可能不会提高初始客观缓解率，而是防止或延缓获得性耐药的发生，因为事件发生时间曲线的逐渐分离证明了这一点。对无进展生存期的探索性分析显示，在所有患者亚组中，三联疗法与双联疗法相比具有显着优势，特别是在 65 岁以下的患者、男性患者和基线时乳酸脱氢酶水平升高的患者中。乳酸脱氢酶水平升高的患者对达拉非尼和曲美替尼或单独抗 PD-1 治疗的持久反应具有不利特征，预后较差，并且在免疫或靶向治疗的早期进展风险较高。我们的研究结果支持可以为这些患者提供三联疗法以规避耐药性发展的观点。

　　总之，派姆单抗联合达拉非尼和曲美替尼作为晚期BRAFV600患者的一线治疗与安慰剂加达拉非尼和曲美替尼相比，突变黑色素瘤在临床上显着改善了无进展生存期、更长的反应持续时间和更高的总生存率。微信扫描下方二维码了解更多：