已在胃肠道间质瘤 (GIST) 患者中描述了激活 BRAF 的致癌突变，但尚未报道用 BRAF 抑制剂治疗 GIST 和介导 GIST 出现耐药性的机制。达拉非尼（dabrafenib）是一种有效的 ATP 竞争性 BRAF 激酶抑制剂，在激酶组筛选、细胞系和异种移植物中对突变 BRAF 具有高度选择性。我们报告了第一位接受 BRAF 抑制剂治疗的 V600E BRAF 突变 GIST 患者的抗肿瘤活性延长。在疾病进展时获得的肿瘤组织中进行的全外显子组测序显示出体细胞功能获得性 PIK3CA 突变 (H1047R) 以及 CDKN2A 畸变，这可能导致最终对治疗产生抗药性。
BRAF 抑制剂已在 BRAF 突变恶性肿瘤患者的临床试验中显示出抗肿瘤活性。我们报告了第一位接受 BRAF 抑制剂治疗的 BRAF 突变 GIST 患者的抗肿瘤活性延长。
已在许多恶性肿瘤中描述了激活 BRAF 的致癌突变，包括皮肤黑色素瘤 (67%)、结直肠癌 (12%)、非小细胞肺癌 (NSCLC; 3%) 和 KIT 野生型 GIST (13%)。_最常见的 BRAF 突变是 600 位氨基酸用谷氨酸取代缬氨酸（V600E），将 BRAF 锁定在其活性构象中，导致活性比野生型 BRAF 增加 10 倍。
达拉非尼（dabrafenib） 是一种有效的 ATP 竞争性 BRAF 激酶抑制剂，在激酶组筛选、细胞系和异种移植物中对突变 BRAF 具有高度选择性。达拉非尼已在几种 BRAF 突变的恶性肿瘤中显示出抗肿瘤活性，包括黑色素瘤、结直肠癌、甲状腺乳头状癌、NSCLC 和卵巢癌。
靶向 BRAF 的激酶抑制剂有可能成为 BRAF 突变 GIST 患者的有效治疗选择。本案例证明了 BRAF 抑制作为 GIST 患者的治疗策略的原理证明。给予该患者非靶向 BRAF 的多激酶抑制剂或 MEK 抑制剂时，未见肿瘤消退。然而，应该指出的是，这两种药物都是实验性的，因此它们的治疗价值尚未得到充分验证。直接针对 BRAF 的 dabrafenib 治疗在 6 周后导致肿瘤消退，并在第 24 周前继续减小肿瘤大小，然后在 8 个月时达到平台期，然后进展。
全外显子组测序未发现继发性 BRAF 或 RAS 突变，但确实显示了体细胞功能获得性 PIK3CA 突变 (H1047R)，此前已在其他人类癌症中报道过这种突变。我们推测 PIK3CA 突变可能是病变 1 中获得性 BRAF 抑制剂耐药的原因。这一发现是值得注意的，因为据我们所知，这只是 GIST 中报道的第二个 PIK3CA 突变。此外，虽然 PIK3CA 突变以前没有被报道为黑色素瘤或其他恶性肿瘤对 BRAF 抑制剂获得性耐药的原因，但低 PTEN 表达和其他 PTEN 改变与治疗的 BRAF 突变黑色素瘤患者的反应率较低和无进展生存期较短有关与 BRAF 抑制剂。 我们进一步推测，病变 2 中纯合 CDKN2A 突变引起的细胞周期控制失调也可能是该病变抵抗的分子基础。在病灶 3 中没有发现对 BRAF 抑制剂治疗耐药的明显解释。我们进一步检测了所有三个病灶的 RNA，无法检测到异常 BRAF 剪接作为耐药性的基础。三种病变的测序差异突出了肿瘤内异质性的普遍性以及与治疗结果的潜在相关性。
总之，我们介绍了第一个患有 GIST 和 V600E BRAF 突变的患者，其肿瘤在接受 BRAF 抑制剂达拉非尼（dabrafenib）治疗时出现消退。据我们所知，BRAF 抑制剂在 BRAF 突变 GIST 中的疗效尚未见报道，但我们的案例表明需要进行额外的研究，或许还需要进行全球临床试验。微信扫描下方二维码了解更多：
请简单描述您的疾病情况，我们会有专业的医学博士免费为您解答问题（24小时内进行电话回访）