非布司他febuxostat治疗痛风患者的临床试验之后的讨论

　　在之前的一项针对痛风受试者的 RCT中，每日 40 毫克非布司他（febuxostat）的 UL 疗效优于安慰剂。在这里，非布司他 40 mg 的 UL 功效被证实与别嘌醇 300 mg 的 UL 功效相当。在所研究的所有肾功能水平上，非布司他 80 毫克的每日 UL 疗效优于非布司他 40 毫克或别嘌醇。然而，在肾功能受损的受试者中，非布司他 40 mg 也优于别嘌醇 300 mg 每日（轻度肾受损）或 200 mg 每日（中度肾受损），这表明使用任一剂量的非布司他治疗更可能实现 sUA < 6.0 mg/dL 比别嘌醇治疗在广泛推荐给此类个体的减少剂量下。较高身体尿酸盐池的指标（痛风石或 sUA ≥ 10.0 mg/dL 的基线存在）也被确定为降低对 ULT 反应率的因素。

　　如果使用每天 40 mg 的非布司他或别嘌呤醇未达到和维持目标范围的尿酸盐水平，目前的数据表明，将剂量滴定至 80 mg 的非布司他将是增加别嘌醇剂量超过 300 mg 的合理替代方案。事实上，支持每日剂量超过 300 mg 的别嘌醇安全性和有效性的 RCT 证据仅限于最近的一项为期四个月的试验，其中 17 名受试者中有 13 名（eCLcr ≥ 50 ml/分钟）未能达到 sUA <5.0 mg /dL 而接受别嘌醇 300 毫克每日安全地达到此疗效终点时治疗 600 毫克每日。

　　已经记录了在接受指南推荐剂量的别嘌醇的有或没有肾功能不全的个体中 sUA <6.0 mg/dL 的情况。对于肾功能轻度受损或正常的痛风患者以及中度肾功能不全的痛风患者，通常开具 300 mg 固定日剂量别嘌醇的处方可能会进一步降低实现 sUA <6.0 mg 的可能性/dL。在这项研究中，别嘌醇剂量没有滴定；受试者被分配标准每日剂量 300 毫克，除非他们有中度肾功能不全。出于这个原因，并且由于缺乏上述引用的受控数据，我们不愿推测别嘌醇剂量增加是否会安全地增加达到目标 sUA 的受试者比例。

　　之前比较非布司他和别嘌呤醇的随机对照试验在治疗的前 6 到 12 个月内，在发作率和痛风石大小减少的临床结果方面，这些药物之间没有显着差异。因此，临床结果不是当前试验的终点。然而，在长期开放标签 UL 研究之前成功完成的受试者然后参加 CONFIRMS 的基线痛风石发生率降低，并且在额外六个月的 ULT 期间，与之前没有参加试验的人相比，显示出更高的 UL 疗效率和痛风发作率降低。这些数据支持这样的概念，即持续 UL 到亚饱和 sUA 最终导致急性（发作）和慢性（痛风石）痛风的临床症状缓解 可能通过消耗过度混溶和非混溶（结晶）痛风患者的细胞外尿酸盐池特征。

　　在所有治疗组中，需要治疗的痛风发作率在第 2 个月后缓慢下降，并且在研究第 8 周后每月影响的受试者不超过 15%。这一结果与之前的比较 RCT在第 2 个月停止耀斑预防后遇到的耀斑率急剧增加（每月 30% 至 40% 的受试者）形成鲜明对比。这些结果似乎可能是由于预防持续时间的差异，并且与一项 RCT 的结果一致，该 RCT 确定了在别嘌醇治疗开始后的前 6 个月内预防秋水仙碱耀斑的疗效。因此，我们建议至少在 ULT 的前六个月进行痛风发作预防联合治疗。

　　与之前的非布索坦临床试验一样，在当前的试验中，在非布索坦治疗期间未观察到严重的皮疹或过敏反应。在这些试验中，非布司他的血清转氨酶升高（≥正常上限的 3 倍）在数值上比别嘌醇更频繁，但同时血清胆红素水平未超过 2 mg/dL，也未出现临床表现的肝脏相关症状。在整个非布索坦开发计划中 ，非布司他和别嘌呤醇治疗均与血清转氨酶和胆红素联合升高无关，除非用胆囊炎或结石或恶性肿瘤引起的胆管梗阻来解释。然而，对于肥胖、代谢综合征和饮酒率显着的痛风人群给予别嘌醇或非布司他比安慰剂给药更频繁地伴随肝功能检查异常。因此，我们建议在使用非布司他或别嘌醇治疗期间定期进行肝功能检查。

　　在 CONFIRMS 中，非布司他和别嘌呤醇治疗组的 AE 或最常发生的治疗紧急 AE 的总体发生率没有显着差异，这概括了之前报道的安全性结果。此外，在这项研究中，受试者数量超过了所有先前的非布司他/别嘌醇 RCT 的总和，在报告的 CV AE、判定的 APTC 或非 APTC 事件的发生率方面未观察到治疗组之间的显着差异。痛风和高尿酸血症与 CVD 和 CVD 相关死亡密切相关，并且所有经历经裁定的 CV 事件的受试者都有 CVD 的既往病史或危险因素。因此，尽管在非布司他/别嘌醇比较 RCT 中遇到的少数严重 CV AE 并未确定这些药物的不同 CV 风险，但我们建议继续关注 CV 健康的监测和管理，特别是在高风险痛风患者中用于 CV 事件。更多详情可咨询下方微信。