胶质母细胞瘤对达克替尼/达可替尼反应的预测因子

　　尽管胶质母细胞瘤 (GBM) 中EGFR基因改变的频率很高，但EGFR 靶向疗法在这种疾病中并未取得成功。为了提高疗效的可能性，我们针对患有复发性 GBM 的成年患者，该患者富含EGFR基因扩增，这种扩增发生在大约一半的 GBM 中，达克替尼（达可替尼）是一种第二代不可逆的表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，可穿透血脑屏障，在一项多中心 II 期试验中。

　　患者和方法

　　我们回顾性地探讨了先前描述的EGFR基因扩增背景下的EGFR细胞外结构域 (ECD) 致敏突变是否可以预测对达克替尼的反应，并且在预定义的患者子集中，我们测量了治疗后达克替尼的肿瘤内水平以验证肿瘤渗透。

　　结果

　　我们发现达克替尼可有效穿透增强对比的 GBM 肿瘤。在所有 56 名接受治疗的患者中，8 名 (14.3%) 的临床获益定义为治疗时间至少 6 个月，其中 5 名 (8.9%) 至少 1 年无进展。EGFRvIII或EGFRECD 错义突变的存在与临床获益无关。我们通过对一部分患者进行 RNA 测序评估了循环细胞外囊泡 (EV) 中的预处理转录组，并确定了一个特征，该特征可以区分具有持久益处的患者与快速进展的患者。

　　结论

　　虽然达克替尼（达可替尼）在大多数EGFR扩增的 GBM 患者中无效，但有一部分患者经历了持久的、具有临床意义的益处。此外，存档肿瘤中的EGFRvIII和EGFRECD 突变状态并不能预测临床获益。循环 EV 中的 RNA 特征可能需要作为 dacomitinib 在 GBM 中疗效的生物标志物进行调查。

　　在我们的手术队列中，我们证实达克替尼在对比增强肿瘤组织中的浓度远高于具有致敏EGFR突变的细胞的 IC50值。未评估药物对非增强肿瘤的渗透；因此，尚不清楚将药物递送到非增强性前沿肿瘤中是否有助于研究治疗的结果。尽管 II 期队列未达到 PFS6 主要终点，但一部分患者经历了至少 6 个月的持久肿瘤控制。总体而言，这些疗效结果与最近报道的达克替尼在第一次复发性EGFR扩增 GBM 中的 II 期试验相当。在 Sepúlveda-Sánchez 等人的研究中，47 名患者中有 5 名（10.6%）达到了 PFS6，而我们的主要疗效人群（B 组）的 30 名患者中有 5 名（17%）达到了 PFS6。在我们研究的所有组中，56 名患者中有 5 名（8.9%）在 12 个月内保持无进展，而另一项研究中 47 名患者中有 4 名（8.5%）。在复发性 GBM 临床试验中，中位 OS 介于 5.0 和 9.8 个月之间31-33；因此，延长部分患者的 PFS 具有临床意义。

　　在我们的相关分析中，EGFR扩增并不能预测大多数患者的临床获益，因为除了 1 名患者外，其他所有患者都是EGFR扩增的。尽管据报道EGFRvIII和EGFRECD 突变在临床前对小分子 EGFR 抑制剂敏感，但在我们的研究中，档案肿瘤组织中这些突变的存在与达克替尼的临床益处无关。尽管EGFR突变与临床获益之间的相关性无统计学意义，但我们注意到EGFR突变在确实获得临床获益的患者中积累的趋势。值得注意的是，EGFR的存在突变并未预测缺乏益处。这些观察结果可能需要在其他 EGFR 抑制剂试验中评估EGFR突变。

　　在我们的研究中，GBM 中的一些生物学特征可能导致治疗失败和/或EGFR基因改变与临床结果之间缺乏相关性，包括最近关于EGFR突变亚克隆性的发现；肿瘤内遗传异质性，通常伴随多种受体酪氨酸激酶(RTK)的共同扩增；GBM 肿瘤通过其他共激活的 RTK 维持下游信号传导或通过抑制对 EGFR 信号传导的依赖性来动态响应和抵抗 EGFR 抑制的能力。肿瘤内异质性可能是唯一完全反应者（患者 16）最终进展的原因，因为肿瘤在远处区域生长，而目标病变消退。

　　总之，我们观察到达克替尼（达可替尼）渗透到增强对比的 GBM 肿瘤组织中并以高浓度积聚。然而，只有一小部分EGFR扩增的 GBM患者从达克替尼中获得了具有临床意义的益处。我们没有发现EGFR扩增、EGFRvIII或 ECD 突变状态与临床反应相关。对本研究中纵向获得的循环 EV 衍生 RNA 的持续分析可能揭示临床反应的新标志物。预测性生物标志物的鉴定可以保证未来在基因富集的 GBM 人群中对新型达克替尼组合进行研究。

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