他拉唑帕尼/他拉唑帕利表现出单药抗肿瘤活性

　　他拉唑帕尼（他拉唑帕利）抑制 PARP 催化活性，将 PARP1 捕获在受损 DNA 上并导致BRCA1/2突变细胞中的细胞死亡。我们在这项由两部分组成的 I 期首次人体试验中评估了他拉唑帕尼疗法。在一项开放标签、多中心、剂量递增研究 ( NCT01286987) 中确定了每日一次他拉唑帕尼的抗肿瘤活性、MTD、药代动力学和药效学）。MTD 为 1.0 mg/天，消除半衰期为 50 小时。治疗相关的不良事件包括疲劳（26/71 患者；37%）和贫血（25/71 患者；35%）。3 至 4 级不良事件包括贫血（17/71 患者；24%）和血小板减少症（13/71 患者；18%）。在剂量≥0.60 mg/天时观察到持续的 PARP 抑制。在 1.0 mg/天， BRCA突变相关乳腺癌和卵巢癌患者中的 7 名（50%）和 12 名（42%）患者以及胰腺癌和小细胞肺癌患者中分别观察到确认的反应。Talazoparib 表现出单药抗肿瘤活性，患者在推荐剂量 1.0 mg/天时耐受性良好。

　　他拉唑帕尼（他拉唑帕利）是一种有效的口服 PARP1/2 抑制剂，其催化活性与 olaparib 和 rucaparib 相当，但相比之下在 DNA 损伤部位捕获 PARP-DNA 的效果更佳。这项首次人体研究表明，他拉唑帕尼在具有生殖系有害BRCA突变或肿瘤具有对 PARP 抑制敏感的其他突变的患者中产生单药活性。用他拉唑帕尼观察到的临床活性表明，靶向 PARP1/2 也可能是那些肿瘤具有与 DNA 修复机制有关的其他基因组异常的患者的有效策略。

　　他拉唑帕尼总体耐受性良好。他拉唑帕尼的主要毒性是血液学毒性，伴有短暂和可逆的血细胞减少症（血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血），主要通过药物中断和/或剂量减少以及其他常规医疗干预来控制；输血并不常见。DLT 的所有发作都涉及短暂的血小板减少症，但没有出血。非血液学毒性作用的严重程度轻微且可控。相对剂量强度高达 97.2%，总体剂量耐受性良好。此外，在本研究的第 1 部分或第 2 部分中，没有患者因毒性而永久退出 talazoparib 治疗。

　　他拉唑帕尼（他拉唑帕利）表现出良好的 PK 特性，具有良好的口服生物利用度、快速吸收和在宽剂量范围（0.025–1.1 mg/天）内总暴露量（AUC）的剂量比例增加。每日给药开始后约 2 周达到稳态。每日给药报告了线性尿消除动力学。在 1.0 mg/天的推荐 II 期剂量下，多次给药后的 t1/2约为 2 天；他拉唑帕尼血浆谷浓度维持在 10 nmol/L 以上，表明他拉唑帕尼的全身浓度足以抑制 PARP 活性。

　　在药效学 (PD) 测试中，他拉唑帕尼在相对较宽的剂量范围内表现出对 PBMC 的 PARP 抑制作用。对于 0.6 毫克/天及以上的剂量，PARP 活性在所有评估的患者中始终受到抑制。PD 结果表明，在降低的剂量水平下仍然可以实现有效的 PARP 抑制。

　　他拉唑帕尼在与有害种系BRCA1/2突变相关的大量预处理的乳腺癌和卵巢癌患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。晚期乳腺癌患者（包括三阴性乳腺癌患者）的单药活性分别为 50% (ORR) 和 86% (CBR)。同样，在 12 名BRCA突变卵巢癌患者中，接受 1.0 mg/天他拉唑帕尼治疗，ORR 和 CBR 分别等于 42% 和 67%。

　　值得注意的是，1 名有反应的胰腺癌患者携带 PALB2突变；由于已知这种突变会招募BRCA2和RAD51到 DNA 断裂，因此这些发现支持在更广泛的人群中进行试验（那些具有额外 DNA 修复缺陷的人群，而不仅仅是BRCA突变），可能会扩大 PARP 抑制剂治疗的应用。

　　总之，这项研究的结果证明了单药他拉唑帕尼（他拉唑帕利）治疗卵巢癌、乳腺癌、小细胞肺癌和胰腺癌中存在和不存在生殖系BRCA1/2突变的患者的有效性。在超过 2 年的治疗期间，他拉唑帕尼在多名患者中具有可耐受的安全性。talazoparib 的 PK 特性支持每日一次给药。来自该 I 期试验的数据支持他拉唑帕尼在治疗晚期肿瘤患者（遗传性和散发性 DNA 修复缺陷的癌症）患者中的作用。他拉唑帕尼目前正在进行针对多种肿瘤类型的进一步临床研究，包括一项针对具有有害BRCA1/2的转移性乳腺癌患者的 III 期试验突变。

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