曲美替尼(Trametinib)抑制MEK的生物标志物和肿瘤反应

　　Ras/MEK/ERK 通路激活在口腔鳞状细胞癌 (OCSCC) 中很常见。我们进行了一项新辅助（术前）试验，以确定 OCSCC 对曲美替尼（Trametinib）抑制 MEK 的生物标志物和肿瘤反应。

　　患者和方法

　　II-IV 期 OCSCC 患者在手术前接受了曲美替尼（2 mg/天，最少 7 天）。在曲美替尼之前和之后获得原发性肿瘤标本，以评估主要终点 p-ERK1/2 和 CD44 的免疫组织化学染色。次要终点包括临床肿瘤测量和代谢活动的变化（F-18 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描的最大标准化摄取值 [SUVmax]），以及肿瘤降期。评估了与药物相关的不良事件 (AE) 和手术/伤口并发症。

　　结果

　　在 20 名入组患者中，17 名 (85%) 完成了研究。三名患者因曲美替尼相关（n=2：恶心、十二指肠穿孔）或无关（n=1：便秘）AEs而退出。最常见的 AE 是皮疹（9/20 患者，45%）。17名患者接受了手术。没有发生意外的手术/伤口并发症。这些患者中有 15 名 (88%) 获得了可评估的匹配的曲美替尼前后标本。p-ERK1/2 和 CD44 表达减少分别发生在 5 (33%) 和 2 (13%) 名患者中。在 17 名 (65%) 可评估患者中，观察到根据世界卫生组织修订标准的临床肿瘤反应（中位数下降 46%，范围为 14% 至 74%）。在 13 名 (46%) 可评估患者中观察到部分代谢反应（SUVmax 降低≥25%）（中位数降低 25%，范围 6 至 52%）。

　　结论

　　曲美替尼（Trametinib）可显着降低 OCSCC 患者的 Ras/MEK/ERK 通路激活以及临床和代谢性肿瘤反应。

　　所谓的“机会窗口”临床试验是评估治疗和/或生物标志物改变的理想模型，而 OCSCC 是应用该模型的绝佳疾病，因为它易于获得安全的连续肿瘤活检。将患者自身的基线肿瘤生物标志物信号传导或 FDG 代谢状态与治疗后效果进行连续比较的能力代表了孤立的“快照”肿瘤活检无法提供的强大模型。在此，我们在手术治疗的 OCSCC 患者中使用 MEK1/2 抑制剂曲美替尼完成了一项新的生物标志物“机会窗口”临床试验。该试验的几个关键发现对于未来在 OCSCC 中进行曲美替尼的研究是令人鼓舞的。第一的，我们能够识别出相当大的可评估患者亚群（33%），其肿瘤组织仅使用 7-14 天的曲美替尼治疗后 p-ERK1/2 表达显着降低。其次，65% 的可评估患者发生肿瘤大小 (PRs) 减小，46% 的可评估患者发生代谢性肿瘤反应 (PMRs)。这些数据表明曲美替尼在 OCSCC 中具有显着的抗肿瘤活性。最后，我们注意到 53% 的可评估患者在短暂的曲美替尼治疗期间出现了意想不到的和稳健的肿瘤降期，这进一步支持了探索 MEK 抑制作为 OCSCC 的治疗策略。这些数据表明曲美替尼在 OCSCC 中具有显着的抗肿瘤活性。

　　在这项调查中，我们专注于 ERK1/2 途径，因为它在几种致癌途径中作为常见的下游级联反应的中心作用，以及它在 OCSCC 生物学中的重要性。尽管我们没有注释这些患者可能存在的所有近端激活机制，但 IHC 分析表明，15 名可评估患者中有 5 名 (33%) 在长达两周后显示 p-ERK1/2 水平显着下降曲美替尼治疗。因此，很大比例的 OCSCC 患者可能受益于这种新的治疗策略，证明了 Ras/MEK/ERK 通路在这种疾病中的重要性。我们推测，在曲美替尼（Trametinib）治疗期间没有 p-ERK1/2 变化的肿瘤要么不具有 p-ERK1/2 依赖性，要么具有重新激活靶向 MEK1/2 的内在旁路途径。

　　总之，手术前给予 OCSCC 患者短暂的曲美替尼（Trametinib）耐受性良好，导致 33% 可评估患者的 p-ERK 表达降低，65% 的肿瘤测量值降低，46% 的代谢性肿瘤反应.出乎意料的是，53% 的可评估患者发生了肿瘤降期，这一影响可能对手术切除和辅助治疗的范围产生重大影响。在 OCSCC 中表明了用曲美替尼治疗对 MEK 抑制的进一步研究。微信扫描下方二维码了解更多：