尼达尼布(Ofev)选择性抑制成纤维细胞的活化和促肿瘤作用

　　尼达尼布（Ofev）是一种临床批准的多激酶受体抑制剂，可与多西紫杉醇联合治疗具有腺癌 (ADC) 组织学的非小细胞肺癌，基于 ADC 报告的临床益处，而不是鳞状细胞癌 (SCC)，后者是最常见的两种常见的组织学肺癌亚型。

　　方法：

　　我们研究了肿瘤相关成纤维细胞 (TAF) 在尼达尼布在 ADC 和 SCC 中的不同作用中的潜在作用。由于 TAF 在组织学切片中大部分处于静止状态并被激活，因此我们专注于尼达尼布对用有效成纤维细胞激活剂 TGF- β1刺激的 TAF 的抗纤维化作用，TGF- β1在肺癌中上调。

　　结果：

　　尼达尼布（Ofev）剂量依赖性地抑制 TGF-β1诱导的 ADC-TAF 和来自未受累肺实质的对照成纤维细胞中一组促纤维化激活标志物的表达，而这种抑制在 SCC-TAF 中非常温和。值得注意的是，尼达尼布消除了一组癌细胞系的生长和侵袭刺激，这些细胞系由来自 ADC 而非 SCC 中活化 TAF 的分泌因子诱导，从而支持 TGF-β信号传导和异常 TAF-癌串扰受不同机制调节在 ADC 和 SCC 中。

　　结论：

　　这些结果表明，尼达尼布（Ofev）是一种有效的纤维化抑制剂及其在 ADC 中的相关肿瘤促进作用，并且 SCC-TAF 对尼达尼布的不良抗纤维化反应可能导致在两种亚型中观察到的不同临床益处。我们的研究结果还支持基于癌-TAF 相互作用的临床前模型可能有助于确定 SCC-TAF 对尼达尼布的抗纤维化反应不佳的机制，并测试新的联合疗法以进一步扩大该药物在实体瘤中的治疗效果。

　　尼达尼布（Ofev）是一种多激酶抑制剂，最初设计为下一代抗血管生成药物，基于其对 ADC 患者的选择性治疗益处，最近被批准用于治疗晚期肺 ADC 患者。然而，该药物对 ADC（但不是 SCC）的选择性治疗功能的生物学过程仍未确定。我们假设这种选择性作用至少部分是由于与 SCC-TAF 相比，尼达尼布对 ADC-TAF 的影响更大。为了检验这一假设，我们使用了体外临床前试验研究尼达尼布对肺癌患者原发性 TAF 及其对癌细胞的促肿瘤功能的影响的模型。为了最大限度地减少由于样本变异性导致的不必要的偏差，所有 TAF 都是从根据非常严格的标准选择的手术患者的组织外植体中获得的。为了支持我们的假设，我们的结果表明，除了已知的抗血管生成作用外，尼达尼布可能在 ADC 中具有治疗效果，因为它能够通过降低其活化选择性靶向 ADC-TAF，这通过下调 TAF 中分泌的可刺激癌细胞生长和侵袭的可溶性因子来引发抗癌作用。与我们的观察结果一致，在尼达尼布治疗后，ADC 细胞在肿瘤小鼠异种移植物中的活化宿主成纤维细胞显着减少，同时肿瘤大小和血管密度减小。我们的新观察结果强调了尼达尼布显着的抗纤维化作用，即即使在预活化的成纤维细胞中，这种药物也能够显着降低活化标志物的表达。相反，我们的数据支持尼达尼布在 SCC 患者中缺乏治疗益处与该药物在 SCC-TAFs 中的抗纤维化作用差以及它未能减少 TAFs 中刺激生长和侵袭的因子的分泌有关SCC 细胞。除了 TAF 的直接贡献外，我们的混合 CM 实验支持 ADC 和 SCC 细胞都有助于尼达尼布在 ADC 中的积极治疗效果，但在 SCC 中没有，揭示了 TAF 和癌细胞之间在调节亚型方面的分工- 特定的尼达尼布反应。

　　我们研究中使用的最高尼达尼布（Ofev）剂量（5 μm）诱导了正常肺成纤维细胞和肺 TAF 中大空泡结构的形成。最近在其他地方用增加剂量的尼达尼布至 2μm处理的肺成纤维细胞中报道了类似的结构 ，并且与自噬直接相关。相比之下，目前尚不清楚尼达尼布是否会在肺癌细胞中诱导空泡结构或自噬，尽管自噬已在不同类型的癌症中报道，以响应其他酪氨酸激酶抑制剂。由于之前的工作已将自噬与细胞对不同类型应激的反应联系起来，因此可以想象成纤维细胞自噬是由高剂量尼达尼布引发的应激反应。然而，尽管 2-5 μM 的 范围大于 该药物在肿瘤异种移植物中的体内研究期间血浆中报道的最大尼达尼布浓度（~1 μm），目前尚不清楚患者中是否确实发生了基质自噬。

　　总之，我们的临床前研究表明，尼达尼布（Ofev）联合多西他赛在 ADC 中的选择性治疗益处与至少两个互补过程相关。首先，尼达尼布对 ADC-TAFs 的直接抗纤维化作用减少了纤维状胶原蛋白的沉积，从而潜在地减少了可能阻碍多西紫杉醇向癌细胞输送的物理屏障。其次，刺激ADC细胞生长和侵袭的尚未确定的可溶性因子的分泌减少。同样，我们的结果支持尼达尼布的后一种治疗益处在 SCC 中基本上不存在，因为 SCC-TAF 对该药物的抗纤维化反应较差。总的来说，这些结果强调了 TAF 在调节治疗反应中的重要作用。

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