他拉唑帕尼(talazoparib)是小细胞肺癌细胞中的强效放射增敏剂

　　小细胞肺癌 (SCLC) 是一种侵袭性恶性肿瘤，迫切需要新的治疗方法。我们的目标是确定 PARP 抑制是否可以使 SCLC 细胞对电离辐射 (IR) 敏感，如果是，则确定 PARP 捕获对放射增敏的贡献。短期活力测定和克隆生存测定 (CSA) 用于评估六种 SCLC 细胞系的放射增敏作用。在 CSA 中鉴定并比较了具有相同酶抑制活性但 PARP 捕获活性不同的 veliparib 和他拉唑帕尼（talazoparib）的剂量。他拉唑帕尼、IR 及其组合在三种患者来源的异种移植 (PDX) 模型中进行了测试。

　　结果：

　　他拉唑帕尼（talazoparib）在短期活力测定中对 6 个 SCLC 细胞系中的 5 个进行放射增敏，并通过 CSA 在 3 个细胞系中的 3 个中确认。200 nM 他拉唑帕尼和 1600 nM veliparib 的浓度同样抑制 PAR 聚合。然而，talazoparib 表现出更强的 PARP 捕获活性，这与优越的放射增敏作用有关。与 veliparib 相比，该观察结果进一步与他拉唑帕尼诱导的双链 DNA 断裂数量增加相关。最后，在 3 个 SCLC PDX 模型中，0.2 mg/kg 的他拉唑帕尼与IR 联合使用会导致肿瘤生长抑制，但不能作为单一药物。

　　结论：

　　PARP 抑制有效地使 SCLC 细胞系和 PDX 对 IR 敏感，而 PARP 捕获活性增强了这种作用。PARP 抑制剂，尤其是那些具有高 PARP 捕获活性的抑制剂，可能是提高 SCLC 放射治疗疗效的有力工具。

　　在这项研究中，我们发现低剂量的 PARP 抑制剂会使 SCLC 细胞系和 PDX 对辐射敏感。我们进一步发现，PARP 捕获可能在 SCLC 细胞的放射增敏中发挥重要作用，因为与 veliparib 相比，他拉唑帕尼（talazoparib）是一种更有效的放射增敏剂，其浓度选择可导致等效的酶抑制。

　　尽管照射技术取得了进步，但 SCLC 照射后的局部失败率仍然很高。在 LS-SCLC 中，胸部照射是与化疗同步治疗的一个组成部分，36-52% 的患者胸部局部衰竭是第一个失败部位。此外，在最近的一项研究中，ES-SCLC 化疗后序贯单独胸部照射治疗，44% 的患者在首次复发时出现局部胸部衰竭。这些高失败率凸显了对提高放射疗效的新疗法的需求。在我们的研究中，我们发现 PARP 抑制会导致显着的放射增敏作用，在 20 nM 的浓度下，DMF 为 1.40 至 2.88。相比之下，使用 1000 nM 奥拉帕尼的类似实验对头颈部鳞状细胞癌产生了 1.11-1.61 的 DMF，对于非 BRCA 突变的乳腺癌产生了 1.72-2.06 的 DMF。在辐照的神经胶质瘤细胞系中，500 nM PARP 抑制剂 KU-0059436 产生 1.08–1.36的 DMF。我们在 SCLC 细胞系中观察到的特别高的 DMF 可能表明 SCLC 对 PARP 抑制和照射的组合特别敏感。作为一种高度突变的肿瘤， TP53普遍功能丧失和RB1、SCLC 可能特别依赖于完整的 DNA 损伤修复途径，以控制辐射和 PARP 抑制的细胞损伤。

　　Owonikoko 等人最近的一项研究。检查了 veliparib 与放射治疗在 SCLC 中的组合。在这项在体外和体内检查 veliparib 与化疗联合的大型研究中，veliparib 与放疗联合时，在体外具有累加效应，这是通过 2 个 SCLC 细胞系中的短期活力测定确定的。我们的结果与本研究一致，该研究表明，在所测试的浓度下，veliparib 与辐射具有累加效应，但没有协同效应。在本研究中，除了在更大的 SCLC 细胞系中进行活力测定外，我们还通过 CSA 评估了克隆形成性，这是评估放射治疗效果的重要终点。我们进一步证明了他拉唑帕尼与维利帕尼相比具有显着的放射增敏作用，并证实了我们在体内的观察结果。由于他拉唑帕尼是一种比 veliparib 更有效的放射增敏剂，这表明 PARP 捕获有助于放射增敏作用，并提供证据表明具有更大 PARP 捕获活性的临床 PARP 抑制剂与辐射组合可能比效力较弱的 PARP 捕获剂更有效。PARP 捕获可能在 SCLC 中发挥特别重要的作用，因为捕获依赖于 PARP1 酶的存在，并且 PARP 在 SCLC 中高度表达。有必要进一步研究 PARP 捕获在其他组织学放射增敏中的作用的普遍性。

　　总之，低剂量的 PARP 抑制剂他拉唑帕尼（talazoparib），尤其是那些具有较大 PARP 捕获活性的抑制剂，足以使 SCLC 细胞系和 PDX 放射增敏。我们目前正在计划一项 I 期临床试验，以研究将 PARP 抑制剂与放射治疗联合用于 SCLC 患者的安全性和可行性。由于 SCLC 患者的预后仍然不佳，新的治疗方法和新的分子疗法对于改善肿瘤控制和患者预后至关重要。微信扫描下方二维码了解更多：