达拉非尼(dabrafenib)和达卡巴嗪的治疗转换

　　BREAK-3 中先前未治疗的BRAFV600E 突变阳性黑色素瘤患者的中位总生存期 (OS) 为 18.2 个月，达拉非尼为 15.6 个月。因为接受达卡巴嗪的患者被允许在疾病进展时改用达拉非尼（dabrafenib），我们试图调整对 OS 的混杂影响。

　　材料和方法：

　　排名保持结构失效时间模型（RPSFTMs）和迭代参数估计（IPE）算法被使用。两个分析，“治疗组”（假设治疗效果可以持续到死亡）和“观察到的治疗”（假设治疗效果随着停药而消失），用于测试围绕治疗效果持久性的假设。

　　结果：

　　接受达卡巴嗪治疗的 63 名患者中共有 36 名（57%）改用达拉非尼（dabrafenib）。根据分析，调整后的 OS HR 范围为 0.50 到 0.55。RPSFTM 和 IPE“治疗组”和“观察到的治疗”分析表现相似。

　　结论：

　　RPSFTM 和 IPE 分析得出 OS HR 的点估计值，表明与未经调整的 OS HR 0.76 相比，治疗效果显着增加。由于与调整方法相关的假设，结果不确定。因此，调整后的估计并没有提供治疗对生存有益的统计学显着证据。然而，很明显，标准的意向治疗分析会在治疗转换的情况下受到混淆——依赖未经调整的分析可能会导致不恰当的实践。调整分析为估计的治疗效果提供有用的附加信息，为决策提供信息。

　　治疗转换在肿瘤学试验中很常见，这对解释新治疗的临床有效性和成本效益的影响是重要的考虑因素。如果转换治疗的患者从实验性治疗中受益并进行标准的意向治疗分析，那么与新治疗相关的总体生存优势可能会被低估。本研究在一项比较达拉非尼（dabrafenib）和达卡巴嗪治疗转移性黑色素瘤的试验中应用了已建立的统计方法来调整治疗转换。结果表明，这导致与达拉非尼相关的总体生存治疗效果的估计值大幅增加。

　　结果表明，当针对 BREAK-3 试验中患者从达卡巴嗪转换为达拉非尼（dabrafenib）的混杂效应调整分析时，达拉非尼的治疗效果更大。用于估计这种效果的 RPSFTM 和 IPE 方法导致 OS HR 的点估计值在 0.50 到 0.55 之间，与未经调整的 OS HR 0.76 相比，治疗效果显着增加。

　　需要注意的是，每种分析类型的 HR 的 CI 很宽，上限超过 1.00。通过设计，RPSFTM 分析保留了 ITT 分析p值，导致这些宽 CI。因此，如果 ITT 分析没有提供统计上显着的结果，则 RPSFTM 调整后的分析也不会。与 IPE 分析相关的广泛 CI 是使用自举法估计的，反映了与转换治疗的患者的生存时间调整相关的不确定性。因此，尽管不能期望应用 RPSFTM 和 IPE 调整方法会导致估计的治疗效果周围的置信区间变窄，但治疗效果本身的点估计值可能会发生很大变化。这可能对结果的解释产生深远的影响，并可能大大改变经济分析的结果，这已在英国 NICE 之前进行的分析中得到证明。因此，这些方法的应用可能对决策和临床实践产生重要影响。

　　RPSFTM 和 IPE 方法的成功应用取决于足够的样本量和事件数量。BREAK-3 数据集较小，分析时观察到的事件相对较少；因此，我们的结果是不确定的。RPSFTM 方法和 IPE 算法的治疗组和治疗观察分析给出了非常相似的 HR 值并且表现相似。RPSFTM 治疗组分析可以被认为代表了 BREAK-3 数据的首选转换分析，因为估计程序的性能略有改善（通过比较达拉非尼（dabrafenib）和达卡巴嗪的反事实生存时间的风险比 1.00 来证明）。

　　RPSFTM 和 IPE 方法的另一个潜在限制涉及他们假设试验中仅存在 2 次暴露——患者要么“接受”治疗，要么“停止”治疗。如果比较药物是一种积极治疗（例如达卡巴嗪），并且如果研究后的治疗可能是无效的，那么治疗 RPSFTM 模型的 2 次暴露在临床上可能不合理。RPSFTM 的多参数版本已在已发表的文献中进行了测试；然而，研究人员发现，该方法对随机化假设的依赖意味着该方法无法充分估计一次以上暴露的治疗效果。在我们的治疗组方法中，我们隐含地估计了实验组的治疗途径（达拉非尼停药后进行其他研究后治疗）与对照组（达卡巴嗪后达卡巴嗪后进行其他研究后治疗）相比的效果停药），假设当接受达卡巴嗪的患者改用达拉非尼（dabrafenib）时，他们接受的治疗途径与最初随机接受达拉非尼的患者相似。如果这个假设是适当的，并且如果不同患者组接受的治疗途径是现实的，治疗组方法仍将导致对治疗效果的有效估计，但将反映达拉非尼治疗途径的有效性，而不是达拉非尼特有的治疗效果。尽管可能有人认为达卡巴嗪的有效性将被低估，因为它已与其他后期治疗（可能只是姑息治疗）合并，但达拉非尼也是如此。因此，假设试验中给出了适当的治疗途径（除了达卡巴嗪患者改用达拉非尼），比较仍然有效。使用治疗观察方法，假设略有不同。由于治疗效果仅归因于服用达拉非尼的时间，因此分析中使用的治疗效果涉及混合比较：达拉非尼与达卡巴嗪的比较和达拉非尼与其他研究后治疗的比较。在这个分析中，达卡巴嗪的有效性与其他研究后治疗合并，但达拉非尼的有效性没有。因此，假设其他研究后治疗实际上不如达卡巴嗪有效，我们预计治疗中观察到的分析会偏向达卡巴嗪。然而，在 BREAK-3 分析中，治疗组和治疗中观察到的方法给出了几乎相同的结果，这表明将达卡巴嗪的有效性与研究后治疗的有效性相结合不会导致对达卡巴嗪的偏倚。

　　微信扫描下方二维码了解更多：