泰菲乐/达拉非尼用于转移性BRAF突变甲状腺癌患者

　　v-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源物 B (BRAF) 的突变通常在乳头状和间变性甲状腺癌中被发现，并且与野生型相比预后更差。乳头状甲状腺癌细胞系和异种移植物中的 BRAF 抑制抑制增殖并降低下游磷酸化。我们的目标是分析选择性 BRAF 抑制剂达拉非尼（泰菲乐）在转移性BRAF突变甲状腺癌患者中的安全性和有效性。

　　方法：我们介绍了参加一项更大的 1 期研究的BRAF突变甲状腺癌患者的子集，其主要结果在别处报道。

　　结果：14 名BRAFV600E突变型甲状腺癌患者入组，其中 13 名 (93%) 曾接受过放射性碘治疗。治疗的中位持续时间为 8.4 个月，7 名（50%）患者接受了≥10 个月的治疗。最常见的治疗相关不良事件为皮肤乳头状瘤（n= 8, 57%）、角化过度（n= 5, 36%）和脱发（n= 4, 29%），均为 1 级。 ≥3 级相关不良事件包括 4 级脂肪酶升高和 3 级淀粉酶升高、疲劳、发热性中性粒细胞减少症和皮肤鳞状细胞癌（n=1 每个）。观察到四名 (29%) 部分反应，九名 (64%) 患者至少减少了 10%。在 9.3 个月的反应持续时间后，只有一名反应者在使用研究药物时出现进展。其他三名响应者没有进展，响应持续时间分别为 4.6+、10.4+ 和 21.4+ 个月。7 名 (50%) 患者在研究完成时没有进展，中位无进展生存期为 11.3 个月。

　　结论：达拉非尼（泰菲乐）在BRAF突变的分化型甲状腺癌患者中具有良好的耐受性并产生持久的反应

　　我们报告了接受选择性 BRAF 抑制剂治疗的最大BRAF突变甲状腺癌患者的详细疗效和安全性结果。我们的研究结果表明，达拉非尼（泰菲乐）在转移性放射性碘难治性BRAF突变甲状腺癌患者中具有良好的临床活性，有 29% 的缓解率和 64% 的患者实现肿瘤大小至少减少 10%。

　　本研究中观察到的抗肿瘤活性证实了甲状腺癌临床前模型，这表明选择性靶向突变 BRAFV600E会抑制细胞增殖，降低下游 MEK 和 ERK 的磷酸化，诱导 G阻断，并改变参与基因的表达。 G-S 细胞周期转换的控制。与 BRAF 突变的黑色素瘤细胞相似，这些细胞在体外显示出致癌基因成瘾的特征，这些数据表明BRAF突变的甲状腺癌细胞可能依赖于活化的 BRAF 来促进细胞的存活和生长。

　　这项研究扩展了之前非常有限的已发表的选择性 BRAF 抑制剂用于治疗BRAF突变甲状腺癌的临床经验。在选择性 BRAF 抑制剂威罗非尼的首次人体 1 期试验中，在 3 名登记的甲状腺乳头状癌患者中观察到抗肿瘤活性，其中一名患者的客观反应持续 8 个月（12 个月无进展） )，而其他两名患者的病情稳定持续 11 个月和 13 个月。

　　与本研究中使用 BRAF 抑制观察到的抗肿瘤活性相比，MEK 抑制单一疗法作为靶向 MAPK 途径的策略仅取得了适度的成功。尽管 MEK 抑制剂的临床前研究表明对BRAF突变甲状腺细胞系和异种移植物的增殖和肿瘤生长有有效的抑制作用，但 MEK 抑制剂单一疗法的临床试验尚未证明甲状腺癌的有效反应率。然而，最近的一项研究表明，MEK 抑制剂 selumetinib 可以在碘难治性甲状腺癌患者亚组中产生具有临床意义的碘摄取和保留增加。

　　重要的是，达拉非尼（泰菲乐）具有良好的耐受性，并导致大多数轻度、可控的毒性。在甲状腺癌患者中发现的不良事件反映了父研究中的不良事件。增殖性皮肤病变，如乳头状瘤和角化过度，是最常见的治疗相关不良事件，对大多数人来说，通过保守措施得到控制。

　　甚至达拉非尼（泰菲乐）的长期治疗也具有良好的耐受性，研究完成时未出现进展性疾病的 6 名患者以及在一项翻转研究中继续接受达拉非尼治疗的患者证明了这一点，该研究旨在允许患者正在接受临床益处以继续研究治疗。在本文发表时，所有这 6 名患者仍在接受 达拉非尼治疗而没有疾病进展，其中 4 人已经接受达拉非尼治疗超过 2.5 年。最小毒性的副作用特征是达拉非尼的一个特别重要的特征，这可能有助于其发展为乳头状甲状腺癌的潜在疗法，未来的临床试验可能会调查达拉非尼在辅助和新辅助环境中的潜在益处。此外，许多甲状腺乳头状癌患者有惰性、慢性自然病史，可能需要长期全身治疗。尽管此类患者通常不愿接受常规细胞毒性化疗的积极治疗，但达拉非尼有可能成为可接受的替代方案，可作为此类患者的长期治疗。

　　与黑色素瘤相似，甲状腺癌对 BRAF 抑制剂的耐药性可能通过多种机制介导，包括获得性突变，例如MEK或NRAS中的突变，或通过获得性旁路途径，例如 COT 或 PDGFR-β 的过表达。蒙特罗-康德等人最近证明，在甲状腺癌细胞系中抑制 BRAF 会导致与 HER2/HER3 表达相关的 ERK 信号的反弹。需要旨在确定甲状腺癌其他耐药机制的转化研究，并将为未来将 BRAF 抑制剂与其他治疗药物结合的临床试验提供基础。

　　总之，选择性 BRAF 抑制剂达拉非尼（泰菲乐）对BRAF突变的分化型甲状腺癌具有良好的耐受性和活性，是该患者群体进一步发展的有希望的治疗方法。应进行进一步的单一疗法试验、新的联合试验和转化研究，以确定和克服耐药机制。此外，未来的试验可能会考虑调查达拉非尼在辅助和新辅助治疗中的潜在作用。微信扫描下方二维码了解更多：