拜万戈/瑞戈非尼具有抗转移活性

　　瑞戈非尼（商品名：拜万戈）是一种新型的多激酶抑制剂，最近已证明对转移性结直肠癌 (CRC) 患者的总体生存有益。我们的研究旨在进一步了解瑞戈非尼的分子机制并评估其在联合治疗中的潜力。在患者衍生 (PD) CRC 模型和鼠 CRC 肝转移模型中单独测试了瑞戈非尼以及与伊立替康联合测试。使用体外研究了作用机制功能测定、免疫组织化学和与 CRC 相关癌基因的相关性。瑞戈非尼在人脐带血管内皮细胞 (HuVECs) 和淋巴管内皮细胞 (LECs) 中显示出显着抑制生长因子介导的血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 2 和 VEGFR3 自身磷酸化以及细胞内 VEGFR3 信号传导，并且还阻断了 LECs 的迁移.此外，瑞戈非尼抑制了 25 种人类 CRC 细胞系中的 19 种的增殖，并显着减缓了 7 种 PD 异种移植模型中的 5 种的肿瘤生长。在四种异种移植模型中延长治疗后，瑞戈非尼与伊立替康的组合显着延缓了肿瘤的生长。CD31 染色减少表明瑞戈非尼的抗血管生成作用有助于其抗肿瘤活性。最后，在小鼠 CRC 肝转移模型中，瑞戈非尼通过抑制已建立的肝转移瘤的生长并防止在其他器官中形成新的转移瘤，显着延缓疾病进展。此外，我们的研究结果表明，瑞戈非尼具有抗转移活性，这可能有助于其在转移性 CRC 患者中的疗效。瑞戈非尼和伊立替康的组合显示出增强的抗肿瘤作用，可以为结直肠癌患者提供未来的治疗选择。

　　瑞戈非尼/拜万戈是一种具有抗血管生成活性的多激酶抑制剂，最近在美国和欧洲被批准用于治疗先前治疗失败的转移性结直肠癌患者。在这里，由该药物的发现者 Bayer Pharma AG 领导的一个研究小组证实，抑制血管生成和淋巴管生成的关键介质（VEGFR2 和 VEGFR3）是该药物潜在的抗血管生成作用机制。瑞戈非尼/拜万戈进一步抑制了已建立的生长并阻止了新的肝转移瘤的形成，并且与化疗药物伊立替康联合使用可在四种源自患者的结直肠癌异种移植模型中显着延迟肿瘤生长。

　　瑞戈非尼/拜万戈是一种新型多激酶抑制剂，在 CRC 的 PD 模型中以与人类治疗剂量相当的剂量单独给药和与伊立替康联合给药（后者接近小鼠最大耐受剂量）。此外，在 CRC 肝转移的小鼠模型中，瑞戈非尼显示出抗转移潜力。观察到的抗血管生成作用被认为可能导致肿瘤生长迟缓，可能是通过瑞戈非尼的协同激酶抑制作用。特别是，瑞戈非尼抑制 VEGFR2 和 VEGFR3，这两者都是 CRC 生长和转移中血管生成和淋巴管生成的重要介质。

　　瑞戈非尼/拜万戈分别在人血管和淋巴细胞中抑制 VEGFR2 和 VEGFR3 的自磷酸化。对于 VEGFR2，IC50范围与最近来自生化和细胞激酶测定以及 VEGF-A 刺激的 HuVEC 增殖测定的数据相似。尽管使用了三种不同的磷酸酪氨酸特异性 VEGFR2 抗体，但不同研究之间瑞戈非尼的 IC50值相似。在我们的研究中，我们使用了针对 VEGFR2 的 pY1175的抗体，之前已证明其可被 src 激酶磷酸化。由于 src 激酶在所用浓度下不受瑞戈非尼抑制，因此抑制 Y1175磷酸化是通过抑制 Y1054/1059间接介导的，这会阻止 src 结合，而不是直接抑制 src。我们之前报道了在生化和细胞激酶测定中，在 IC 50值分别为 46 和 135 nmol/L 时，瑞戈非尼介导的 VEGFR3 自磷酸化抑制作用。在这些研究中，鼠 VEGFR3 在人 HEK293 细胞中表达后直接用于生化测定或替代系统。这可以解释我们当前和以前的发现之间的差异。

　　为了研究瑞戈非尼/拜万戈在联合治疗环境中的潜力，在几种 PD CRC 异种移植小鼠模型中评估了与伊立替康联合使用的抗肿瘤活性。为了进一步模拟临床情况，瑞戈非尼的给药剂量与接受 160 mg/天的 CRC 患者相似。在不同的异种移植模型中观察到瑞戈非尼、伊立替康及其组合的异质反应。这可能反映了每个肿瘤的个体性，显示出 CRC 癌基因的组织病理学分期和突变状态的差异，尽管没有观察到突变状态和疗效之间的明确相关性，这可能归因于样本量小。

　　尽管瑞戈非尼/拜万戈单独治疗在一些异种移植物中显示出相对于载体的中位肿瘤生长延迟高达 37.5 天，但根据实体瘤临床反应评估标准 (RECIST) 并未实现疾病稳定或肿瘤消退。对于伊立替康，每个周期后都观察到短暂的肿瘤消退，但没有出现持续缓解，所有肿瘤随着时间的推移对伊立替康治疗的反应降低。在一项 II 期临床试验中，伊立替康单独治疗导致转移性 CRC 的反应率为 10%。在接受伊立替康难治性异种移植物并接受每日瑞戈非尼的小鼠中，在四个模型中的两个模型中观察到反应。这一结果表明，瑞戈非尼可能对伊立替康难治的肿瘤有效。总体而言，这些结果与最近的临床试验证据一致，这些证据显示瑞戈非尼介导的转移性 CRC 患者的总生存期改善，这些患者对基于氟嘧啶的治疗无效。这主要通过疾病稳定而不是客观反应来证明。

　　从机制上讲，瑞戈非尼/拜万戈和伊立替康的联合作用可以通过瑞戈非尼介导的肿瘤血管正常化来解释，这可以提高伊立替康对肿瘤的可及性。一项临床前研究表明，在 CRC 模型中，伊立替康的节拍给药和与 VEGFR2 抑制剂 semaxanib 的协同作用具有抗血管生成作用。在该研究中观察到微血管密度降低和抗血管生成因子血小板反应蛋白 1 表达增加。其他可能的解释包括对肿瘤灌注和缺氧诱导的不同影响。事实上，如动态对比增强磁共振成像所示，瑞戈非尼可在大鼠胶质母细胞瘤中快速和长时间地降低血管通透性。

　　总之，这些研究的结果证明了瑞戈非尼/拜万戈靶向 CRC 并提供抗转移作用的潜力，这可能有助于在转移性 CRC 患者的 III 期研究中观察到的总体生存获益。PD CRC 异种移植物的使用为未来的临床开发策略提供了一些依据。这些模型的详细遗传特征将进一步深入了解瑞戈非尼和其他潜在 CRC 疗法的作用机制。

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