多吉美/索拉非尼在甲状腺癌患者中的疗效研究

　　索拉非尼（多吉美）是一种多激酶抑制剂（MKI），被批准用于治疗原发性晚期肾细胞癌和晚期原发性肝癌。它最近被世界各地的几个卫生机构批准为第一个可用的 MKI 治疗放射性碘难治性晚期和进行性分化型甲状腺癌。索拉非尼靶向 C-RAF、B-RAF、VEGF 受体-1、-2、-3、PDGF 受体-β、RET、c-kit 和 Flt-3。作为一种多功能抑制剂，索拉非尼（多吉美）具有抑制肿瘤生长、进展、转移和血管生成的潜力，并下调保护肿瘤免于凋亡的机制，并已在多项 II 期试验中显示可提高无进展生存期。这导致了 III 期试验 (DECISION)，该试验表明，与安慰剂组相比，索拉非尼组患者的 5 个月无进展生存期有所改善。这种药物的不良事件很常见，但通常是可控的。大多数在索拉非尼治疗期间表现出部分缓解或疾病稳定的患者在 1 或 2 年后出现耐药性几乎是一种规律，这使得有必要考虑后续治疗计划。这些可能包括使用另一种 MKI，例如乐伐替尼，这是第二个批准用于晚期分化甲状腺癌的 MKI，或包括临床试验中的患者或其他 MKI 的标签外使用。鉴于索拉非尼较早获得批准，大多数中心现在都可以获得其处方。

　　第一项表明索拉非尼（多吉美）对碘难治性转移性甲状腺癌患者疗效的试验以摘要版本发表在 2006 年 ASCO 年会上。后来，Gupta-Abramson 等人发表了一项 II 期试验，包括 30 名患者，18 名 PTC，9 名 FTC，1 名甲状腺髓样癌 (MTC)，2 名低分化和 ATC。所有患者每天两次口服索拉非尼，剂量为 400 mg。中位治疗时间为 6.7 个月。作者报告了 7 名患者 (23.3%) 的 RECIST 标准部分缓解 (PR) 和 16 名患者 (53.3%) 的疾病稳定 (SD)，临床受益率 (PR + SD) 为 77%。只有两名患有低分化甲状腺癌和 ATC 的患者表现出疾病进展 (PD)。仅考虑 DTC 患者，观察到中位 PFS 为 21 个月，PTC 和 FTC 之间没有差异。进入队列的中位 PFS 为 18 个月。

　　另一项包括 41 名 PTC 患者（33 名未接受过化疗）的II 期研究57显示 PR 为 15%，临床受益率为 56%。中位 PFS 为 15 个月。在该试验中，血清 Tg 反应和放射学反应之间没有相关性。通过免疫组织化学分析在索拉非尼（多吉美）开始之前和之后 8 周获得的 10 个细针抽吸样本的免疫活性VEGFR、VEGF表达以及ERK和AKT磷酸化水平。对RAS-RAF激酶以及血管生成信号通路的抑制作用得到了充分证明。对B-RAF的影响由于B-RAF突变阴性患者数量较少，无法分析预测 MKI 反应的突变。关于使用氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（18F-FDG-PET/CT）扫描对服用索拉非尼的患者进行随访，需要强调的是，本研究发现变化百分比之间没有明确的相关性根据 RECIST 标准，在标准化摄取值最大值 (SUVmax ) 和肿瘤反应中。

　　2009 年，Brose 等人显示 55 名甲状腺癌患者（47% PTC、36% FTC/Hürthle 细胞变异、8% MTC、9% 低分化/ATC）接受索拉非尼 400 mg 每天两次的 PFS 为 21 个月.考虑到 16 名可能对B-RAF进行基因分型的 PTC 和 FTC 患者，与B-RAF野生型相比，具有B-RAF V600E突变的患者的 PFS 更长（21 个月对 13 个月，P= 0.028）。

　　Hoftijzer 等人的试验旨在评估 31 名 RAI 耐药 DTC 患者使用索拉非尼（多吉美） 800 mg 每天两次对 RAI 摄取的再诱导。获得了 59% 的临床受益率，25% 实现了 PR。PFS 为 14.5 个月。然而，没有证明 RAI 摄取的重新减少。在本研究中，骨转移患者对索拉非尼治疗的反应较差（P= 0.004），PFS 较短（0.046）。Cabanillas 等人评估了对索拉非尼治疗的特定组织反应，包括 13 名服用索拉非尼 800 mg bid 的患者。客观反应率与之前的报告相似。在分析器官部位的反应时，肺部靶病变的减少（中位变化，22%；范围 38%–21%）明显大于淋巴结（中位变化，0%；范围 18%–33%） .骨转移再次对 MKI 治疗无效。然而，在开始靶向治疗之前发生骨转移的两名患者为 SD，另外两名未经放射治疗的骨转移患者为 PR（尽管在他们的肺转移中同时有良好的反应）。这一观察结果表明，在 MKI 治疗之前进行外照射可以避免骨靶病变的进展。此外，两名胸腔积液患者在接受索拉非尼治疗时出现 PD。

　　在所有前面提到的研究中，索拉非尼（多吉美）的起始剂量为 400 mg，每天两次。考虑到 MKI 的 AE，重要的是要强调尝试使用较低剂量。Dadu 等人进行了一项研究，旨在比较 51 名接受索拉非尼起始剂量为 800 mg 的患者与 24 名起始剂量 <800 mg/d 的患者。几乎所有患者的后一组初始剂量为 400 mg/d，除了一名以 200 mg/d 开始索拉非尼的患者。疗效通过中位进展时间（从治疗开始到因进展停止的时间）评估，这与 PFS 相似。两组的进展时间无统计学差异：第 1 组为 11 个月，第 2 组为 8 个月（P=0.354）。Chen 等人招募了 9 名接受索拉非尼 200 mg 每天两次治疗的患者。其中，33% 为 PR，44% 为 SD。平均 PFS 为 10.5 个月。关于 DECISION 研究中索拉非尼组的平均给药剂量为 651 mg/d，表明经常需要减少剂量，进一步研究阐明这一点将具有重要价值。

　　不久前，对于 RAI 难治性进行性 DTC 患者，尚无有效的获批治疗方法。索拉非尼（多吉美）是第一个获批用于治疗这些患者的 MKI，它已在众多临床试验中显示出对 DTC 的疗效，主要导致疾病稳定。在过去的几年里，我们在优化使用索拉非尼以及其他 MKI 治疗我们的患者方面取得了长足的进步。总之，这些新药物肯定会为 RAI 耐药 DTC 患者带来更加个性化的治疗方法，这将改善他们的预后，并可能及时显示出增加 OS。

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