基于多吉美/索拉非尼的联合分子靶向治疗肝细胞癌

　　多吉美/索拉非尼是目前治疗晚期肝细胞癌（HCC）唯一且标准的系统化疗药物。尽管多吉美/索拉非尼在大型随机 III 期研究中显示出生存益处，但其临床益处仍然不大，并且通常包括暂时的肿瘤稳定，这表明需要更有效的一线治疗方案或二线抢救疗法。HCC的分子发病机制非常复杂，涉及RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等过度激活的信号转导通路以及受体酪氨酸激酶和组蛋白脱乙酰酶等分子的异常表达。同时或相继消除这些关键通路或这些关键分子在血管生成、增殖、和细胞凋亡可能会对 HCC 的管理产生重大改进。在这篇综述中，我们总结了新兴的基于索拉非尼的联合分子靶向治疗 HCC，并分析了这些组合的基本原理。

　　HCC是一种血管丰富的肿瘤，血管生成在疾病进展中起重要作用。研究表明，CD34是一种敏感的血管生成相关内皮标志物，在健康肝脏和肝硬化肝脏中未检测到，但在HCC中明显表达，提示血管生成可能是HCC发展的驱动力。关于血管生成的分子机制，VEGF 是最著名的促进内皮细胞 (EC) 增殖和迁移的血管生成因子。此外，各种不依赖 VEGF 的驱动因素也已得到认可，包括多种生长因子和受体之间的多重相互作用，包括 EC、δ 样配体 4 (DLL4)、血管生成素 (Ang)-Tie、胎盘生长因子 (PIGF)、肿瘤细胞 ( SDF1/CXCR4)、周细胞[血小板衍生生长因子 (PDGF) 和转化生长因子 β (TGF-β)]、细胞外基质 (ECM) 成分（整合素和钙粘蛋白）、炎症细胞（肿瘤相关巨噬细胞和 Tie-2 -表达单核细胞）和骨髓来源的细胞。索拉非尼的抗血管生成作用主要归因于其抑制 VEGFR-2、PDGFR 和这些 RTKs 介导的 RAF/MEK/ERK 通路的能力。虽然索拉非尼具有可靠的抗血管生成作用，但血管生成的复杂性表明它不能完全阻断肿瘤微血管的形成。血管生成机制的冗余可能通过激活替代的促血管生成途径导致耐药性。从这个意义上说，索拉非尼与其他不同靶点的抗血管生成药物联合使用可能会提高多吉美/索拉非尼单药治疗的疗效，并将耐药性的产生降至最低。

　　激活素受体样激酶-1 (ALK1) 是 TGF-β 受体超家族的 I 型内皮细胞特异性成员，对骨形态发生蛋白 9 (BMP9) 和 BMP10 具有高亲和力。多条证据表明 BMP9/BMP10/ALK1 通路与血管形成和组织有关。Dalantercept 是 ALK1 的一种可溶性形式，可防止 BMP9 或 BMP10 激活内源性 ALK1，抑制血管内皮细胞的成熟，破坏血管发育，并在临床前模型中显示出有效的抗肿瘤活性。与索拉非尼不同，达兰特西普靶向这种替代的血管生成途径，并阻断血管生成过程中常见的下游事件，如后期血管成熟阶段。因此，达兰特西普和索拉非尼联合使用可以增强对肿瘤血管生成的抑制作用。值得注意的是，达兰特西普的副作用主要包括下肢外周水肿（1-2级）和充血性心力衰竭（1-3级），与索拉非尼的毒性特征似乎没有重叠。目前，一项开放标签、多中心 1b 期研究（NCT02024087) 正在评估 dalantercept 和索拉非尼在晚期 HCC 中联合使用时的安全性、耐受性、药代动力学、药效学、初步活性和推荐的 2 期剂量。这项临床研究还将检查与肿瘤反应相关的生物标志物，包括肿瘤活检和血清中的 BMP9/10 和 ALK1。

　　在努力探索多吉美/索拉非尼和抗血管生成药物同时组合的功效的同时，还进行了研究以调查抗血管生成药物是否可用作索拉非尼治疗失败时控制疾病进展的二线治疗。阿西替尼是一种针对 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR 和 c-Kit 的多种酪氨酸激酶抑制剂。它已被美国食品和药物管理局批准用于治疗晚期肾癌。临床前研究表明，该药物还表现出对肝癌的有效活性。II 期试验（NCT01334112) 对晚期 HCC 先前抗血管生成治疗（索拉非尼或贝伐单抗）后的二线阿西替尼的研究表明，阿西替尼在 26 名患者中的 1 名中诱导部分缓解，在 16 周截止时间的 26 名患者中的 10 名中诱导疾病稳定，相当于缓解率3.8%，肿瘤控制率为 42.3%，达到研究的主要终点。阿西替尼组常见的不良事件是高血压、疲劳、发音困难和甲状腺功能减退。总体而言，在本研究中，阿西替尼在用抗血管生成剂预处理的患者中显示出令人鼓舞的临床活性。目前，还有一项正在进行的多中心、二线研究（EUCTR2011-002029-24-IT）阿西替尼治疗使用索拉非尼进展的晚期 HCC 患者。该研究的主要终点是评估在 4 个月的评估期内没有进展的患者的比率，目前仍在等待结果。

　　另一种抗血管生成药物目前正在评估为对多吉美/索拉非尼产生耐药性的晚期 HCC 的二线选择，它是阿帕替尼，它是一种选择性靶向 VEGFR2 的酪氨酸激酶抑制剂。体外研究表明，它能有效抑制人脐静脉内皮细胞的增殖、迁移和管状形成，阻断大鼠主动脉环的出芽。体内研究表明，阿帕替尼能够抑制几种已建立的人类肿瘤异种移植物的生长。阿帕替尼的 I 期研究显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的毒性特征。这种化合物的一个有趣的特点是它可以通过抑制多药耐药相关蛋白如ABCB1和ABCG2的功能来规避癌细胞对某些常规药物的多药耐药。阿帕替尼的这一特性表明它可能有助于结合其他药物治疗癌症。到目前为止，阿帕替尼在晚期 HCC 患者中的 II 期试验（NCT01192971）已经完成，但结果尚未公布。

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